【百年化學 中國篇】 【百年化學 中國篇 No.147】美國捂著發黴的哈密瓜當機密，中國翻出舊皮鞋造出神藥

你有沒有想過 在80年前 一個人腿上劃了道口子 可能就約等於收到了死亡通知書 1939年11月 河北抗日前線 白求恩大夫做手術時 左手中指被劃破 傷口感染 很快發展成敗血症 這位做過無數臺手術 從死神手裏搶回無數傷員的醫生 最後死於一道小傷口 他身邊的美國醫生馬海德 後來說了一句特別扎心的話 如果當時有一點青黴素 白求恩就能活下來 而那個時候的青黴素 是什麼行情呢 黑市上 一支潘尼西林能換一根金條 注意 不是一盒 是一支 這玩意兒在西方被列爲軍事機密 對淪陷區的中國人來說 屬於是傳說中才存在的東西 一條看不見的細菌感染 就能把外科大夫 戰鬥英雄 普通老百姓 統統拉進同一個深淵 衆生平等 同首無期 那麼問題來了 青黴素不就是發黴的綠毛 長出來的東西嗎 爛橘子上都有 怎麼就能貴成這樣 今天中國怎麼又把它幹成了白菜價 還順手當上了 全球最大的原料藥生產和出口大戶 這中間的70年 是一部微生物打工史 也是一部化學和工程 聯手打怪的硬核爽文 咱們慢慢聊 先說清楚青黴素憑什麼能殺人 哦不 殺細菌 細菌這東西 看着渺小 其實活得比誰都講究 它的細胞外面 裹着一層堅固的盔甲 叫太劇糖 你可以把太劇糖想象成一張鋼筋網 一格一格把細菌裹得嚴嚴實實 細菌內部滲透壓很高 全靠這張網兜着 不然當場原地爆炸 字面意義上的爆炸 杖破而死 這張網不是一次成型的 得靠一種叫轉鈦酶的工人現場施工 施工的原材料 是鈦鏈末端掛着兩個手拉手的小尾巴 釘 丙氨酸 轉鈦酶抓住這個雙丙氨酸尾巴 咔咔兩剪子 就把兩條鈦鏈縫合到了一起 網格連上 盔甲完工 而青黴素乾的是 堪稱生化界最陰險的詐騙 它的核心結構裏 有一個四圓環 學名叫β內纖氨環 四個原子硬擠成一個正方形 劍腳被掰得極其難受 整個環上寫滿了兩個字 憋屈 物理學告訴我們 越憋屈的體系能量越高 越容易開環搞事情 更要命的是 這個憋屈環的三維形狀 長得跟那個雙丙氨酸尾巴 幾乎一模一樣 於是 明場面來了 轉鈦酶工人正哼着小曲找原料 看見青黴素 嘿 這不我要的料嗎 一把抓過來 活性胃點裏的四氨酸殘肌 上去就是一個輕和進攻 β內纖氨環應聲而開 按理說開環之後 原料就該釋放了 可青黴素偏步 它開環之後 死死卡在了轉鈦酶的懷裏 形成穩定的共架劍 賴着不走了 工人被撼死在了工位上 轉鈦酶全軍覆沒 鈦聚糖的網格縫不上 細菌一邊吸水一邊膨脹 最後啪的一聲 暴體而亡 這套打法有個特別優雅的地方 人體細胞根本沒有鈦聚糖 也沒有細胞壁 青黴素這發子 但對人類來說 約等於打在了空氣裏 所以它的毒性低的離譜 安全性好的離譜 選擇性高的離譜 科學家們管這個叫化療指數 翻譯成人話就是 殺敵一千 自損幾乎爲零 順便說一句 後來細菌也不是吃素的 它們進化出了β內纖氨酶 專門水解那個四氨環 先下手爲強 把青黴素拆了 這就是大名鼎鼎的耐藥性 抗生素和細菌的軍備競賽 從第一天就開始了 這個話題咱們結尾再說 好 語言裏懂了 新的問題來了 既然這玩意這麼神 弗萊明1928年就發現了 怎麼拖到40年代 全世界都還缺貨 因爲發現青黴素 和量產青黴素之間的差距 大概相當於 我知道珍珠奶茶好喝 和我開一家 蜜雪冰城之間的差距 弗萊明納珠黴菌 學名叫點青黴 產量低到什麼程度呢 一生培養業裏 只能提取出 一兩個單位的青黴素 1941年 英國牛津的弗洛裏和錢恩團隊 廢了九牛二虎之力 提純出來的第一批藥 給第一個病人打下去 感染明顯好轉 然後藥用完了 病人死了 巧婦難爲五米之炊 神藥難爲無菌之黴 英國人咬牙 1941年夏天 弗洛裏帶着團隊 跑到美國求援 美國農業部在伊利諾伊州 皮奧里亞 有個北方區域研究實驗室 接下來發生的是 堪稱青黴素史上 最魔幻現實主義的一夜 實驗室讓全城老百姓 幫忙找發黴的東西 一位當地女工 瑪麗亨特 天天在市場上翻爛水果 人送外號發黴瑪麗 1943年 她從一個水果攤上 撿到一隻發黴的哈密瓜 上面那坨綠黴 不是點青黴 是產黃青黴 送去一側 全場沸騰 這株菌的青黴素產量 是弗萊明那株的幾十倍 而且特別適合在發酵罐裏 這就是工業菌株界的 開國皇帝 編號NRL1951 今天 全世界工業生產 青黴素的所有菌種 網上數讀譜 全是這隻哈密瓜的後代 一個爛瓜 改變了人類醫學史 這事兒說出去 瓜農都不敢信 但光有好菌還不夠 還得會養 這就輪到我們的主角 發酵工程登場了 皮奧里亞實驗室 幹了件大事 往培養機里加玉米漿 玉米漿是 本來是沒人要的廢水 結果一加進去 產量直接翻了好幾倍 爲啥 因爲玉米漿裏 全是玉米泡出來的精華 氨基酸 維生素 生長因子 無基鹽 樣樣俱全 對青黴菌來說 這就好比 你本來天天啃饅頭就鹹菜 突然有人給你安排了 四菜一湯帶酸奶 那它能不賣力氣嗎 菌的問題解決了 飯的問題解決了 接下來是最硬核的部分 這鍋黴菌湯 到底該怎麼煮 青黴素的發酵 是一場持續將近 200個小時的精密馬拉松 菌種先在種子罐裏擴增 從搖瓶一級一級放大 最後進到幾十噸 甚至上百噸的主發酵罐裏 罐子裏持續通入無菌空氣 攪拌槳不停攪動 因爲產黃青黴是耗氧菌 它在合成青黴素的時候 需要大量氧氣 溶氧一掉 產量跟着跳水 溫度要穩在25 6度 pH要用酸鹼小心地掉在6.5附近 泡沫起來了 要加消泡劑 比伺候月子還精心 最有意思的是喂糖的門道 直覺告訴你 糖給的越多 菌長得越旺 產量越高 對吧 恰恰相反 青黴菌有個毛病 叫分解代謝物阻餓 葡萄糖濃度一高 菌光顧着吃現成的快餐 長身體 長菌絲 青黴素合成的整套煤氣集體罷工 產量反而暴跌 所以工業上有兩條路 要麼用乳糖這種慢消化碳源 讓菌細嚼慢嚥 要麼乾脆葡萄糖一滴一滴地留家 餓不死但也吃不飽 逼着它把多餘的碳 流進青黴素的合成路線 這種操作叫補料分批發酵 是現代發酵工業的基本功 那菌把糖吃下去之後 青黴素在細胞裏 到底是怎麼造出來的 這段故事 是微生物化學裏 最漂亮的一張 青黴素不是菌隨便吐出來的 它是三個氨基酸組團出道的產物 第一個叫Lα氨基級二酸 第二個是半光氨酸 第三個是錫氨酸 一臺巨大的煤 ACV合成煤 像串糖葫蘆一樣 把這三位按順序連成一條三態 然後全場最關鍵的MVP登場 E青黴素N合成煤 這臺煤手裏攥着亞鐵離子和氧氣 先咔的一下 把半光氨酸和錫氨酸的碳鏈 折成一個四元的β內線氨環 再咔的一下 關上一個五元的塞做完環 兩環一鎖 青黴素的骨架誕生了 你看 前面說的那個憋屈的四元環 就是在這一步被強行掰出來的 製造一件憋屈的武器需要花費能量 還需要一臺非常精巧的煤 大自然的工程學從來不白給 最後一步 換側鏈 骨架自帶的側鏈會被切掉 留下一個光禿禿的核心 這就是大名鼎鼎的 6氨基青黴丸酸 簡稱6APA 然後一臺先機轉移煤 把你喂進去的苯乙酸接上去 成品就是青黴素G 如果你喂的是苯氧乙酸 出來的就是耐酸能口服的青黴素V 注意6APA這個名字 記住它 它是後面整個半合成抗生素帝國的地基 1959年英國比徹姆公司的科學家發現 可以拿到這個純母核 從此化學家可以在它身上隨便換側鏈 想要耐酸的換個側鏈 想要抗耐藥菌的換個側鏈 想要廣浦的再換個側鏈 安變錫林 阿末錫林 全是這麼來的 相當於6APA是樂高底板 側鏈是積木 想拼什麼拼什麼 好 現在把鏡頭拉回中國 時間1941年 地點昆明 當時中央防疫處搬到了昆明西山下 主持工作的是微生物學家湯飛凡 前線商員成批死於感染 青黴素被西方列爲軍事機密 湯飛凡心裏憋着一口氣 跟來訪的英國學者李約瑟說 我們自己造 自己造 說得輕巧 防疫處沒有自來水 從滇池取水 沒有恆溫設備 鍋爐還是漏的 連個像樣的發酵罐都沒有 用陶瓷缸和木桶頂上 最缺的是菌種 湯飛凡帶人滿城翻舊皮鞋 爛水果 古錢幣 舊衣服 從記證盧錦漢一雙發黴的舊皮鞋上 分離出了中國自己第一株 能產青黴素的菌株 一雙破皮鞋 撐起了一個國家的抗生素起點 後來李約瑟在《自然》雜誌上 寫這家工廠 儘管沒有自來水 它們仍保持着高標準的捷徑 儘管唯一的鍋爐還在漏水 1944年 在美國學醫的樊慶生 冒險沿着駝峯航線回國 帶回三隻珍貴的 這下鳥槍換炮 1944年9月5日 昆明高瑤村 中國第一批青黴素問世 一共5瓶 每瓶5000單位 要知道治一個病人往往需要10萬單位 這點產量塞牙縫都不夠 但這5瓶藥送到惠殿醫院 幾個被判定沒救的創傷感染患者 全部痊癒 中國由此成爲世界上 最早能自制青黴素的國家之一 黑市上有人出一兩黃金買一隻 湯飛帆定價一元一隻 窮人免費 什麼叫格局 這就叫格局 但5瓶是實驗 不是工業 真正把青黴素變成流水線上的產品 要等到新中國成立後 1950年 陳老總批准在延安西路 籌建青黴素實驗所 撥款3萬元 請來微生物學家童村主持 這位先生 就是話劇和電影裏 奇養之的原型 陳老總夜訪的那個 脾氣古怪的化學家 現實中的童村一點不含糊 他帶着團隊啃三塊硬骨頭 第一塊 原料 玉米漿 不好意思 中國當時沒有美式澱粉廠 那種副產物 進口更是想都別想 西方全面封鎖 童村的解決方案 充滿了中國式智慧 用棉籽餅粉 這玩意兒是棉花籽榨油剩下的渣 便宜量大 媒解之後 單元營養樣樣不缺 他和馬玉成 湯飛凡 還專門發了論文 棉籽餅粉媒解物與青黴素之製造 美國人用玉米 我們用棉籽餅 條條大路通羅馬 菌種照樣吃得歡 第二塊 染菌 這是發酵工業的頭號天敵 1500加侖的發酵液 只要混進一株雜菌 整罐報廢 幾萬塊原料 幾十萬成本 直接倒進下水道 當時車間門口站着解放軍戰士 防敵特破壞 技術員把馬賽克地面擦得白得發亮 可雜菌這玩意兒 不講武德 防不勝防 童村幹了件特別漂亮的事 他早年是搞傳染病 流行病學出身的 就把查傳染病傳染源的一整套方法 搬到了發酵罐上 染菌之後順藤摸瓜 倒查污染路徑 一點點建立起中國自己的 發酵染菌防控體系 後來學界評價這套經驗 是值得重視的文獻 用查案子的思路管發酵罐 這叫專業對口 第三塊 提取 青黴素是個膠氣包 尤其是在酸性條件下 β內先安環 說開就開 開環即報廢 所以整個提取流程 像在拆炸彈 發酵液過濾之後 趁低溫快速調到pH2左右 立刻用醋酸釘脂 然後馬上用鹼液反萃回水相 把pH拉回中性 再結晶出青黴素甲煙 1951年3月13日 實驗所試製成功青黴素甲煙結晶 中國有了自己的成品藥 1953年5月1日 由中國人自行設計建造的 第一座抗生素專業工廠 上海第三製藥廠 正式投產 解放日報頭版標題 寫得豪情萬丈 西方約翰牛 從此 中國結束了青黴素依賴進口的歷史 這家廠子後來幾乎每隔一年 投產一個新抗生素 金黴素 四環素 鑫黴素 紅黴素 致黴菌素 一口氣幹了30多個品種 還給全國培訓了5000多名技術人員 江湖人稱中國抗生素的搖籃 這還沒完 E5計劃期間 國家在石家莊砸下7500多萬 建起華北製藥廠 1958年6月投產 是當時亞洲最大的抗生素廠 同一年年底 中國人自己選育的 第一株生產用青黴素菌種 XP5801在華耀誕生 連菌種都不再依賴進口了 至此 從菌種到發酵 到提煉 到製劑 整條產業鏈全部握在了自己手裏 而與此同時 世界那邊的菌種軍備競賽也在狂飆 科學家拿着那隻哈密瓜的後代 用X射線轟 用紫外線照 用化學誘變氣泡 一輪一輪篩選突變體 產量從弗萊明時代的每毫升一兩個單位 一路飆升到今天的每毫升數萬單位 注意這個數量級 漲了上萬倍 什麼概念呢 相當於原來一個廠全年的產量 現在一罐就搞定 成本自然被打到了地板上 後來又加上基因工程 人類直接改造青黴素合成圖徑裏的關鍵黴 連β 內線安眉抑制劑這類保鏢藥都造了出來 克拉維酸負責擋刀 阿默西林負責輸出 組合泉專制各種耐藥不服 走到今天 中國的青黴素工業鹽6APA 投包母和7ADCA的產能佔了全球大頭 阿默西林之類的半合成原料藥行銷全世界 當年黑市上一隻換一根金條的救命神藥 如今幾塊錢一隻 躺在任何一家鄉鎮衛生院的藥櫃裏 從發黴的哈密瓜到發黴的舊皮鞋 從昆明高瑤村的五瓶藥液 到石家莊的巨型發酵灌群 這條路上沒有玄學 全是硬核 β 內線安環的緩張力 ACV三態的黴醋組裝 分解代謝物阻遏的碳源策略 溶氧 pH 補料的精細控制 溶劑萃取的酸鹼平衡 誘變育種的萬里挑一 每一步都是化學 每一步都是工程 最後說點嚴肅的 青黴素交匯人類的第一課室 最不起眼的黴菌裏 可能藏着神蹟 它交匯人類的第二課室 神蹟是有代價的 細菌正在飛快地進化 β 內線安黴 耐藥基因滿天飛 超級細菌的新聞 抗生素不是糖豆 別有點小感冒 就嚷嚷着來一針 你每濫用一次 都是在幫細菌練兵 科學家當年用爛瓜和破皮鞋 給我們掙來的底牌 可別在咱手裏打成爛牌 畢竟 那道80年前能殺死白求恩的小傷口 今天之所以殺不死你 我靠的不是運氣 是一代又一代人 把一隻發黴的哈密瓜 種成了一個工業帝國