獲得諾貝爾化學獎的AlphaFold，為何顛覆了生物學界？

最近啊 大家的朋友圈裏可能都被一條新聞刷過屏 一個名叫AlphaFold的AI 預測出了幾乎人類整個蛋白質組的蛋白質結構 還建立了一個公開的數據庫 你或許不太熟悉AlphaFold 但肯定聽說過AlphaGo 沒錯 這兩個名字聽起來很像的AI 其實都來自英國的DeepMind公司 但這次AlphaFold給人類世界帶來的影響 真的遠遠不是AlphaGo能比的 以解析蛋白質結構而聞名的西湖大學校長施一公 把AlphaFold的成果 稱作人工智能對人類科學領域最大的一次貢獻 而一向以嚴苛而著稱的Nature 甚至直接給出了 它將改變一切這樣的評價 那麼AlphaFold到底完成的是什麼工作 會有這麼大的意義 AlphaFold的成果對於我們人類而言 又意味着什麼 大家好 歡迎來到量子味 今天我們就和大家聊聊 這個名叫AlphaFold的AI 是如何改變一切的 在解釋AlphaFold完成的工作之前 我們先來複習一波高中生物知識 必修一告訴我們 蛋白質是一切生命活動的基礎 它承擔着一些對人體至關重要的生物學功能 比如在血液中運輸氧氣 在免疫系統裏消滅細菌 作爲激素 調節身體活動等等 而爲了從根本上理解這些功能 進而理解人類生命的各種現象 幫助人類減少疾病 讓人類生活的更加健康 就必須先了解蛋白質的結構 因爲蛋白質的不同結構 會決定它發揮什麼樣的功能 這就好比同樣是一張紙 把它折成盒子就能拿來裝東西 折成風車就能迎着風轉動 折成紙飛機還能在天上飛 而正因爲如此 許多年來科學家們一直囚禁各種技術手段 想解析蛋白質的結構 然而生物學家們所採用的這些技術手段 多多少少都有自己的一些侷限性 比如當今蛋白質結構研究的熱門方法 冷凍電鏡 雖然最近幾年它的分辨率一直在不斷提升 甚至都能看到原子了 但它仍然需要拍攝數以萬計的照片 才能完成對蛋白質結構的三維重建 這個過程要耗費大量的時間 因爲這些技術限制的存在 使用實驗的方法 科學家們花了幾十年時間 也只不過才解析出了35%的人類蛋白質結構 想用這種方法把人類蛋白質結構都解析完 那真的是遙遙無期 既然通過實驗的方法來解析蛋白質的結構 既費時又費錢 那麼有沒有一種其他的方法 能讓我們摸清一種蛋白質到底長什麼樣子呢 還真有 至於是什麼方法 說出來你可能不信 靠猜 說的嚴謹一點 叫預測 我們前面一直在說蛋白質結構 這個結構 指的其實是蛋白質的空間結構 或者叫三維結構 而其實在生物學上 人們把蛋白質的結構 分成了幾個不同的等級 其中 蛋白質的一級結構 是讓所有其他等級結構得以成型的基礎 一個蛋白質分子有許多條態鏈組成 而一級結構 就是這些態鏈上 氨基酸的排列順序 爲什麼我們要單獨把這個一級結構拿出來說一下呢 因爲它還有一條重要的特性 1954年 美國生物學家克里斯蒂安·安芬森 如果條件合適 在極短的時間裏 蛋白質就能由一級結構的無規則捲曲 摺疊成原本的立體三維結構 據此 他提出了一條安芬森法則 蛋白質的一級結構 會決定它的三維結構 也就是理論上講 我們應該能從一種蛋白質的氨基酸序列 猜出這種蛋白質的結構長什麼樣子 這種從蛋白質的氨基酸序列入手 去預測蛋白質結構的手段 就是所謂的蛋白質摺疊問題 看到這兒可能有人會說 那這不就簡單了嗎 人類的蛋白質氨基酸序列 是我們已知的 這些東西 已經放在我們的數據庫裏了 那不就能直接推出 所有蛋白質的結構了嗎 理論上是這樣 不過也只是理論上 實際上一個典型的蛋白質分子 包含幾百個氨基酸 上千萬個原子 而氨基酸在空間中的組合方式 是不確定的 想要預測它的三維結構 需要考慮的可能性 有十的三百次方種 說要預測怎麼做呢 總不能窮舉吧 這個問題自被提出以來 算是難住了生物學界幾十年 一直沒人能提出 什麼靠譜的解決方法 所以從1994年開始 就有人專門爲此 辦了一個蛋白質結構預測比賽 這個簡稱CASP的比賽 每兩年舉辦一次 在比賽開始前 主辦方會收集100個 最近才經過實驗測定 但還沒對外公佈的蛋白質結構 把它們作爲考題 出給當下的參賽者 當然這麼複雜的問題 肯定不能直接扔過去 讓人拿手算 所以參賽者們的任務 是向主辦方提交一個 能夠預測這些蛋白質結構的程序 然後再由主辦方 把這些程序的預測結果 和科學家們在實驗室裏 測定得到的結果 比對一下 最後把成績由高往低做排名 這個成績最低分是0 最高分是100 程序預測的結果 與實驗室結果相似程度越高 得分就越高 但是隻有當一個程序 拿到了90分以上的成績時 纔算是解決了蛋白質預測問題 可是一直到2018年的 第13屆CASP 即便是所有參賽者裏 人們都在懷疑 靠計算機來解決生物問題 真的靠譜嗎 直到最新版本AlphaFold的出現 驚掉了所有人的下巴 之所以要加上最新版本這個定語 是因爲之前 AlphaFold其實參加過一次CASP的比賽 剛剛說的 2018年那個拿了70多分的第一名 就是它 雖然沒能徹底解決蛋白質預測問題 但那一版的AlphaFold 拿到的成績 已經算是里程碑式的突破 畢竟之前的十幾年裏 參賽者們的成績連超過60分 都很困難 而在去年最新一次的CASP比賽裏 經過了大修的AlphaFold2 誇張的把成績一下子拉到了92.4分 這個成績說明什麼呢 就是AlphaFold2預測出來的結果 與實驗室測定得到的結果之間 誤差不超過一個原子 大賽的組織者甚至認爲 說不定錯的不是AlphaFold2的預測結果 而是實驗室測定的結果有誤差 雖然這些比賽的參賽者裏 不乏大學 研究所 生物企業 甚至還有微軟 騰訊這樣的互聯網巨頭 但沒有一支隊伍能做到 和AlphaFold2哪怕接近的成績 那麼AlphaFold2是如何預測蛋白質結構 才能做到這麼高的準確度的呢 簡而言之就是 把蛋白質結構看作一個空間圖 每個氨基酸殘積是一個節點 相鄰的節點之間就是連接它們的邊 然後用當今AI界的傳統藝能 訓練一個神經網絡 根據氨基酸序列 來預測出一個大概的空間圖 再用進化相關序列 多序列比對和氨基酸殘積隊表示 等等相關的數據來細化這個圖 按照這個過程反覆整理幾天 AlphaFold2就得到了精細的蛋白質結構圖 而就是這個版本的AlphaFold 在剛剛過去的7月 預測出了98.5%的人類蛋白質結構 並且還做成了數據集 免費對外開放 數據集顯示 AlphaFold能夠對人類蛋白質組中 58%的氨基酸結構位置 做出可信預測 對36%的氨基酸結構預測 達到了很高的知心度 除了人類的蛋白質結構 這個數據集裏 甚至還包括大腸桿菌 小鼠 果蠅等 20種常用科研生物的蛋白質組數據 總計超過35萬個蛋白質結構 蛋白質結構預測的難題 就這麼被一個AI解決掉了 這個數據庫也被稱爲 自人類基因組圖譜發佈以來 最重要的數據庫之一 大家應該還記得 轟動一時的人類基因組計劃 這項開始於1990年 有6個國家參與 但直到21世紀初 才發佈了第一張草圖的計劃 與阿波羅登月和曼哈頓計劃一起 被稱作 20世紀人類自然科學三大工程之一 2001年 第一張人類基因組圖譜發佈的時候 不少媒體使用了 破譯生命天書這樣的標題 來形容它的重要意義 正是因爲 基因作爲遺傳的基本單位 儲存着關乎人的生老病死 等一切生命現象的全部信息 而人類基因組計劃的完成 讓人類第一次 把這些重要的信息 掌握在了自己的手中 可是光是掌握了這些信息 並不能讓我們真正理解基因的作用 也不能完全解釋 上面提到的那些生命現象的運作機制 進而也就不能解開 人類的生命生命 在基因和蛋白質之間 原本存在着一個 人類遲遲沒能打開的黑箱 這個黑箱 就是蛋白質摺疊問題 如今AlphaFold做出的成果 標誌着這個黑箱 終於被打開了 這件事的意義 足以與20年前 人類基因組圖譜的發佈相提並論 而完成這個壯舉的 竟然是一個AI 不僅如此 這個AI甚至還能做到更多 比如我們可以逆向利用 AlphaFold的蛋白質結構預測能力 讓它幫助我們設計出一些 人類從未見過的 具有特定功能的新的蛋白質 AlphaFold的出現 標誌着人工智能 和我們現實世界的結合 緊密到了一個前所未有的程度 甚至它已經影響到了 我們生命本身 越來越多 我們此前從來沒有設想過的情形 今天正在我們的眼前 我們常說 自己是歷史的見證者 這句老生常談的話 用在這類事情上 總是貼切的 不能再貼切 只不過以後 這個歷史的意涵 可能要發生一些變化 不是隻有人寫的 才叫歷史 OK 今天的節目就到這兒 如果你有一些收穫 歡迎轉評贊關注一波 我們下期再見