Défenses immunitaires et dimorphisme sexuel - Yasmine Belkaid

Bienvenue à toutes et tous pour la deuxième journée de notre colloque de rentrée au Collège de France. Alors, comme vous le savez, si vous êtes familier de ces rencontres annuelles, nous faisons le pari de la pluridisciplinarité. Et c'est évidemment la raison pour laquelle une historienne de l'Antiquité va présider une séance où vont se succéder des médecins et une juriste, et je m'en réjouis beaucoup. Alors, la session qui nous réunit ce matin aborde, tout comme celle d'hier, le genre dans la science, avant que l'après-midi ne déplace la focale progressivement vers cet autre aspect dont François Ascombe a parlé hier matin dans son introduction, sur la science du genre, c'est-à-dire vraiment le genre comme objet d'étude. Et donc, vous verrez au long de la journée se déplacer la focale de nos intérêts. Je vais donc présenter immédiatement notre première intervenante, madame Yasmine Belkaïd, que je remercie vivement d'avoir accepté notre invitation, puisqu'elle est la présidente de l'Institut Pasteur, ce qui, je pense, lui donne un agenda compliqué à gérer. Elle dirige aussi le laboratoire Métaorganisme. Son parcours d'études l'a mené d'Alger, où elle a obtenu une maîtrise en biochimie, à Paris, où elle a obtenu son doctorat à l'Institut Pasteur. Mais c'est aux États-Unis que Yasmine Belkaïd a poursuivi sa carrière de chercheuse dans de prestigieux laboratoires sur la problématique des maladies infectieuses et du système immunitaire. Et c'est précisément le biais sexuel dans les questions d'immunité dont elle va nous parler, puisqu'il semble, si j'ai bien compris le résumé, que les tissus de notre organisme pourraient être influencés de manière différentielle par notre sexe biologique. Et donc, nous vous écoutons avec grand intérêt. Merci. Donc, je suis très heureuse d'être là, très heureuse de partager des thématiques qui me tiennent énormément à cœur. Et avant de commencer, d'abord, je voulais vous dire que je vais m'excuser, parce que ça va être un petit peu jargon, parce que j'ai uniquement l'habitude de présenter ma recherche en anglais, donc il va y avoir un petit peu de délai. Je voulais commencer pour vous dire une chose. D'abord, je commence avec ce tableau de Baya, qui était une artiste algérienne, une jeune orpheline, qui a vraiment une révolution de la peinture moderne, et qui vient d'une partie d'Algérie, la Kabylie, dans laquelle il y avait vraiment une matriarchie. Donc, c'était un environnement où les femmes avaient vraiment une grande position dans la société. Donc, ce tableau, en fait, pour moi, représente beaucoup de choses. Il représente la relation entre la mère et l'enfant. Il représente aussi ce phénomène fondamental qui est, justement, la grossesse, ce qui explique, en tout cas en partie, pourquoi le système immunitaire de la femme et de l'homme sont organisés de façon différente. Donc, il est connu, et on le sait tous, les cliniciens qui sont dans cette pièce, ou vous-même, savez, que nous répondons de façon différente aux inflammations, aux infections. Ce qui veut dire qu'il y a des maladies auto-immunes, pour lesquelles nous sommes plus susceptibles en tant que femmes, lupus, par exemple. Il y a aussi des maladies infectieuses, en partie, qui sont beaucoup plus dangereuses pour les hommes. Et, en fait, si on regarde la grande majorité des maladies inflammatoires ou des maladies auto-immunes, il y a un dimorphisme, ce qui veut dire qu'il y a une différence entre les hommes et les femmes. Et ça peut se produire aussi au niveau de certains cancers, aux certains types d'inflammations, au niveau de réponses aux infections, au niveau de la régénération tissulaire, et beaucoup d'autres éléments. C'est, en fait, un phénomène absolument fondamental et important, mais je voudrais en fait rappeler une chose aussi très importante, qui est le fait que l'on connaît très peu les mécanismes qui contrôlent la différence entre la physiologie et l'immunité de la femme et de l'homme. Ce qui est, en fait, assez hallucinant quand on pense au fait qu'on est quand même en 2024 et que l'on connaît beaucoup de choses sur le système immunitaire. Donc, je voudrais rappeler une chose qui a sans doute été discutée hier, qu'une des raisons qui expliquent ce phénomène et la raison pour laquelle on connaît si peu sur la raison et les mécanismes de ces différences, c'est que la femme en tant que telle, la santé de la femme a toujours été un objet qui a été négligé. La souffrance de la femme a été moins prise en compte, on le sait par exemple par l'endométriose et d'autres. Et qu'en fait, il y a un délai énorme de connaissances qui nous permettent de comprendre la différence entre l'homme et la femme. Donc, quand on parle de médecine personnalisée, peut-être qu'on devrait commencer par savoir ce qui se passe entre l'homme et la femme. Donc, sur ce petit préambule, je voulais savoir, dire qu'en fait, il y a quand même des choses qui ont été faites et il y a des travaux qui ont expliqué qu'une partie de ces différences était associée justement avec ces X-link phénomènes qui ont sans doute été discutés hier. Mais il y a aussi un autre phénomène qui sont les hormones. Donc, les différences qui existent au niveau de l'étiologie de ces maladies, que ce soit les maladies inflammatoires, la réponse aux infections, a été en partie associée à l'observation que chez l'homme et la femme, quand on prend le sang en particulier, il y aurait des différences dans le niveau d'intensité de la réponse immunitaire chez la femme et chez l'homme, avec en général une réponse plus forte chez la femme que chez l'homme. Donc, le mécanisme que je vais utiliser aujourd'hui pour expliquer, pour travailler sur les mécanismes qui expliquent ces différences sur un tissu, c'est de revenir en fait sur des observations que nous avions eues il y a longtemps sur la relation entre le système immunitaire et le microbiote. Une autre partie de notre travail dans le laboratoire a été en fait d'identifier le rôle du microbiote de la peau et de l'intestin sous le contrôle du système immunitaire. Vous savez que le microbiote, ce sont tous ces microbes qui vivent à l'intérieur et à l'extérieur de notre corps. Il y a des années, une jeune femme absolument magnifique, Choudinaï, qui était venue dans mon laboratoire et avait découvert un phénomène assez surprenant, qui était le fait que ces microbes qui vivent sous notre peau, qui sont en fait présents à toute petite densité et qui sont dans nos follicules pileux, sont en fait capables de contrôler notre système immunitaire de la peau. Et en fait, par la présence de ces microbes, nous sommes capables de répondre à des infections et nous sommes capables de se défendre. Ce système est celui que l'on va utiliser dans les quelques stades qui viennent après pour essayer de comprendre la différence potentielle entre le système male et female. Ce qui avait été démontré par Shruly, mais aussi par plein d'autres scientifiques qui sont venus dans le laboratoire, est que cette réponse immunitaire contre le microbiote est une réponse très particulière. Quand on a un nouveau microbe qui vient sur notre peau, mais aussi sur notre intestin, nous développons une nouvelle réponse immunitaire, c'est-à-dire qu'on les voit. Ils ne sont pas innocents, ils viennent et on les reconnaît. Il y a des lymphocytes qui viennent dans les tissus et ces lymphocytes sont capables de contrôler la physiologie du tissu. Par exemple, on peut voir que les lymphocytes qui sont générés contre les microbes de la peau ne créent pas d'inflammation, c'est une symbiose, mais ces lymphocytes, que vous connaissez peut-être de terminologie parce qu'ils seront importants pour les réponses aux pathogènes, dans ce cas précis, dans cette relation avec les symbiotes, vont dans le tissu et sont capables de contrôler les réponses innées de la peau et sont capables de créer une production de peptides qui contrôlent les infections. Une réponse contre les microbiotes nous protège contre les infections d'une façon très large. Mais cette réponse immunitaire est très particulière parce qu'elle est très plastique. Ces lymphocytes peuvent changer de phénotype et devenir comme des caméléons et aussi aider la régénération tissulaire. Pensez vraiment à ce microbiote qui est capable de contrôler la physiologie de la peau au travers de son impact sur le système immunitaire. Il y a quelques années, Léanthi, qui aujourd'hui a son propre laboratoire, est venu dans le laboratoire avec cette idée de savoir s'il pouvait y avoir une différence entre mâle et female au niveau de la peau. Pour ça, il a voulu vraiment comprendre ce système de physiologie qui était associé aux microbiotes et utiliser ce système pour comprendre le mécanisme potentiel. Juste une petite observation toute simple qui est la suivante. L'expérience est très simple. Il a pris des microbes de la peau et les a rajoutés à la surface de la peau d'une souris. Ces souris ont leurs propres microbiotes. Il a rajouté un nouveau microbe sur la surface de la peau et il a regardé la réponse immunitaire à ce nouveau microbiote. Ce que vous voyez ici, c'est Léanthi qui a fait le code des couleurs. Ce n'est pas moi. Le rose et le vert, c'est Léanthi qui l'a fait. Ce qu'il a pu montrer, c'est que la réponse immunitaire, là c'est des lymphocytes CV8, d'autres types de lymphocytes, aucune importance du jargon, vous voyez que le rose, la femelle, a une réponse immunitaire supérieure au mâle. C'est tout à fait aligné avec ce qu'on connait dans la physiologie de la femme qui répond de façon plus excessive à des réponses physiologiques. Comme je l'ai expliqué, ces réponses peuvent être associées à des gènes qui sont encodés par le X-chromosome ou bien peuvent être associées à des hormones. Pour savoir si cet effet est associé à des hormones, on peut éliminer les gonades avant le développement sexuel, ce qui a été fait au niveau de la souris dans ce cas précis. Vous voyez, ce sont des lymphocytes qui sont induits lorsqu'on ajoute un nouveau microbe dans la peau. Ces lymphocytes sont tellement positifs pour le système de la physiologie de la peau que chez un mâle, il y a beaucoup moins de réponses. Mais si on élimine les gonades, il y a une restauration de cette réponse à un niveau comparable à celui de la femelle. Dans ce système particulier, c'est vraiment les hormones qui sont capables de contrôler cette réponse locale. Pour avoir une réponse immunitaire, il faut avoir une réponse qui est initiée par des cellules dendritiques. Les cellules dendritiques sont ces sentinelles, ce sont des cellules qui sont capables de capturer dans les tissus les antigènes, les microbes, et qui vont ensuite aller parler au système immunitaire et induire ses réponses. On avait publié il y a quelques années que certains types de cellules dendritiques étaient importants pour la réponse aux microbiotes. Ce qui a été fait par Liang, c'est de regarder les cellules dendritiques. Ce qu'il a pu voir, et ce qui était assez surprenant, et qui n'avait pas été décrit avant, c'est que les cellules dendritiques sont tellement nécessaires à toutes les réponses immunitaires. Les réponses immunitaires contre les microbes, mais aussi contre les cancers, sont présentes en plus haut nombre chez les femelles que chez les mâles. C'est un élément qui peut expliquer pourquoi il y a une réponse supérieure chez la femelle et chez le mâle. C'est vrai pour tous les types de dendritiques. Dans tous les cas de figure, il y a plus de cellules dendritiques chez la femelle que chez le mâle. C'est une image qui vous montre visuellement la différence entre les cellules dendritiques chez les femelles et chez les hommes. La différence au niveau de la microscopie est supérieure à ce qu'on voit quand on extrait les cellules parce que là, on voit tout le tissu. Il n'y a pas de biais de récupération. C'est ce qui se passe quand on ajoute un nouveau microbe à la surface de la peau. On voit que les cellules dendritiques créent un agrégat. Vous voyez que chez le mâle, il y a beaucoup moins de réponses. Là, si on enlève les gonades, on peut voir qu'on restaure cette réponse à un niveau qui est comparable à ce qui est vu chez la femelle. Il y a une différence très impressionnante sur le nombre de dendritiques chez la femelle et chez le mâle. C'est un autre type de dendritique que je trouve absolument magnifique. Ce sont les cellules de languérance qui sont présentes dans toute la surface de la peau, dans l'épiderme. On peut voir, en tout cas chez la souris, que ces cellules de languérance sont présentes à plus haut niveau chez la femelle. Elles sont beaucoup moins présentes chez le mâle. Elles peuvent être restaurées si on enlève les organes sexuels du mâle. C'est un effet absolument dramatique et important des hormones mâles sur le système immunitaire de la peau. Ces différences au niveau du nombre aux cellules dendritiques, ce n'est pas simplement le nombre, mais c'est aussi leur niveau d'activation. C'est une image qui est générée en utilisant ce qu'on appelle le single cell RNAse qui permet de visualiser l'expression des gènes dans les différents types de dendritiques qui sont dans la peau. On peut voir à nouveau, quand on regarde l'expression des gènes, que les dendritiques de la peau des femelles sont plus activés. Ce sont des gènes associés à l'activation chez la femelle que chez le mâle. C'est vrai pour les cellules de languérance, mais aussi pour les dendritiques. Non seulement il y a plus de cellules dendritiques, mais elles sont plus activées. Ce qui peut se traduire en une réponse immunitaire chez la femelle qui soit plus activée que chez le mâle. Maintenant, on arrive au mécanisme. Comme je vous le rappelle, un des problèmes énormes dans ce domaine d'investigation, c'est qu'on connaît très peu les mécanismes. Bien entendu, cela a suggéré que la testostérone soit responsable quelque part de ce phénomène, ou en tout cas de la différence en testostérone. Les androgènes vont être responsables de la signalisation de la testostérone. On a voulu savoir si les cellules dendritiques elles-mêmes pouvaient répondre aux hormones. Est-ce que c'est une réponse directe de la testostérone sur les hormones ? Pour cela, on a regardé l'expression des gènes dans toutes les cellules dendritiques présentes dans la peau. Comme vous voyez ici, il n'y a pas d'expression sur le récepteur de la testostérone sur les dendritiques, ou très peu. Ce qui voudrait dire que ce n'est pas une réponse directe, mais que c'est peut-être une réponse indirecte. Là, on est revenu au niveau zéro. Qui peut être vraiment les médiateurs de cette différence ? On est revenu sur ce qui était connu par rapport au contrôle des cellules dendritiques dans la peau. Pour qu'il y ait des cellules dendritiques dans la peau, qui, je vous le rappelle, sont l'élément absolument fondamental de toute réponse immunitaire, on a besoin d'une cytokine, qui est une cytokine qu'il y avait découverte il y a très longtemps, qui s'appelle le GM-CSF, qui est nécessaire à la maturation et l'accumulation des cellules dendritiques dans la peau. On peut voir d'ailleurs que si on enlève le GM-CSF, il n'y a plus de cellules dendritiques dans la peau. Il y a quelques années, avec mon ami Myriam Mehra, nous avions publié qu'il y a une toute petite population de lymphocytes dans les tissus qui s'appellent les ILC. Je suis désolée, les jargons en immunologie, c'est une catastrophe. Sachez juste que c'est une toute petite population de lymphocytes et que ces lymphocytes sont très importants dans l'intestin pour le contrôle des cellules dendritiques. On se dit peut-être que ces cellules sont des sentinelles qui contrôlent cette réponse hormonale. On avait montré il y a quelques années que ces cellules sont responsables de la production de GM-CSF dans l'intestin et on se dit peut-être que dans ce phénomène que l'on voit, les hormones contrôlent la production de GM-CSF par les ILC. L'hypothèse que Liang a testée est la suivante. Est-ce que les androgènes, les testostérones, sont capables, au travers de ce contrôle des ILC, de contrôler le niveau de GM-CSF et le cellule de Drosylandritie qui expliquerait la différence entre les deux sexes ? La première chose que Liang a faite était de regarder si vraiment ces cellules, ces toutes petites cellules qui sont présentes en tout petit nombre dans la peau sont capables d'exprimer le récepteur. Ce sont les cellules dont je parle ici. Vous voyez ici que effectivement, cette population qui s'appelle ALC2, exprime un haut niveau de récepteurs au testostérone et c'est une observation qui avait été faite avant, en France d'ailleurs, par le groupe en particulier de Jean-Charles Guéry et d'autres. Donc, cette population qui est une population minoritaire dans la peau exprime ce récepteur plus que toutes les autres populations dans la peau. Donc, pour regarder ces petites cellules qui répondent au testostérone, on a vu que elles étaient elles-mêmes contrôlées par la maturation sexuelle. Quand on regarde le nombre d'ILC dans la peau avant la maturation sexuelle, on voit qu'il y a le même nombre. Chez la souris, cette maturation arrive aux alentours de la quatrième semaine et on voit que c'est au moment où les hormones sexuelles augmentent au niveau des tissus, qu'il y a une diminution des ILC dans la peau des mâles, comparée aux femelles. Donc, c'est un moment charmière dans lequel on commence à voir un dimorphisme dans le nombre de cellules qui sont présentes. Et à nouveau, on peut voir que si on change les hormones, là on voit que chez les mâles, il y a moins de ces cellules et que si on change la production de testostérone, on récupère le niveau à un niveau similaire que les femelles. Et on voit aussi que cette toute petite population qui, je le rappelle, est minoritaire dans la peau, est celle qui est la plus contrôlée par la différence entre mâles et femelles. Si on compare l'expression des gènes dans cette population par rapport à toutes les autres populations de lymphocytes dans la peau, c'est la population qui répond le plus au niveau de la différence d'expression de gènes dans la peau. Donc, c'est vraiment une population qui est charnière au niveau de la façon dont elle est contrôlée par les hormones sexuelles. Et à nouveau, je reviens sur la thématique de l'activation. Ce n'est pas simplement une question de nombre. Vous voyez bien que ces cellules chez la femelle sont beaucoup plus activées. Par exemple, ICOS est un marqueur d'activation de ces cellules qui est beaucoup plus présent chez la femelle que chez le mâle. Et on voit ici qu'il y a bien moins de ces cellules chez le mâle qui produisent du GM-CSF. Donc, on voit bien que cette toute petite population minoritaire qui est la source de cette potion magique, le GM-CSF, est bien moindre chez le mâle que chez la femelle. Donc, je ne vais pas revenir sur les détails. Ce papier a été publié et nous avons montré, effectivement, en utilisant des mécanismes de contrôle génétique de ces populations, que c'était effectivement l'expression de ce récepteur par ces cellules qui était responsable de la différence dans la réponse immunitaire entre la femelle et le mâle. Mais je vais juste vous présenter le modèle et en fait faire une spéculation après de pourquoi ces différences existent. Donc, le modèle que l'on propose pour le moment est le suivant. À la naissance, il n'y a pas beaucoup de différences, il y a très peu de différences dans le système immunitaire de la peau, mais aussi des autres organes entre le mâle et la femelle. Et en fait, à ce stade, on a cette toute petite population minoritaire qui s'appelle les ILC, qui sont vraiment présents dans les tissus. Lorsque la maturation sexuelle se produit et qu'il y a une augmentation de la testostérone dans la peau, et je voudrais dire que la peau est très particulière, parce qu'il y a conversion locale d'une molécule qui est encore plus puissante que la testostérone. Donc en fait, il y a vraiment aussi des reconversions de la testostérone dans des molécules qui sont encore plus puissantes. Donc la peau est le tissu dans l'organisme qui est le plus contrôlé par les hormones sexuelles. On voit en fait que la testostérone, le modèle que l'on propose est le suivant, en fait bloque les ILC et en fait a un effet négatif sur l'accumulation de ces cellules. Donc en fait, la testostérone bloque le GMCSF par bloquant ces cellules et le résultat est que chez la femelle, on a une production supérieure de GMCSF par rapport au mâle et que ça se traduit vraiment par une croissance et une accumulation des dendritiques chez la femelle et une activation supérieure par rapport à ce qui se passe chez les mâles. Donc en fait, ça explique d'une façon assez claire dans ce système pourquoi le tissu est capable de développer une réponse supérieure chez la femelle que chez le mâle et en fait, c'est vrai pour l'homéostasie et on sait que le staminitaire est fondamental pour la régulation de l'homéostasie. Je reviendrai sur ce point après. Réponse aux microbiotes et je vous dis que cette réponse est fondamentale pour la physiologie du tissu mais aussi réponse aux pathogènes ou aux vaccins. En fait, ce que je voulais vous dire à ce stade, c'est que on a terminé cette étude chez la souris, on a commencé à travailler avec des dermatologistes, on a commencé à travailler chez l'homme et je vais vous dire une chose qui est assez choquante, c'est qu'il n'y a pas de résultat chez l'homme. Il n'y a pas de données qui nous permettent de regarder les cellules dendritiques et qui nous permettent de regarder ces ILC entre la femme et l'homme. Il n'y a pas eu une seule étude au monde qui a pris une toute petite biopsie de peau d'un homme et de femme pour regarder ce qui se passe. Et alors là, vraiment, vraiment, c'est inacceptable. Donc, c'est ce qu'on est en train d'essayer de faire en réalisant en fait que ce n'est pas simplement des tout petits trous dans la raquette qu'on a, c'est des domaines immenses d'investigation. Pour être capable de comprendre comment on va aider et promouvoir l'immunité femmes et hommes au travers des âges, au travers des changements hormonaux qui se passent, il faut que l'on comprenne les phénomènes locaux. C'est vrai pour les réponses aux vaccins, c'est vrai pour les réponses contre le cancer, c'est vrai pour les régénérations tissulaires, c'est vrai aussi pour ce qui se passe au travers de la vie, au moment de l'adolescence, au moment de la ménopause. C'est inacceptable aujourd'hui qu'on soit dans un monde dans lequel on a si peu de compréhension de le contrôle hormonal des tissus. Donc en fait, je voulais vous dire aussi que c'est une démarche que l'on est en train d'engager activement et on est en train de développer beaucoup de collaborations, que ce soit en France mais aussi dans d'autres pays, pour développer vraiment un mapping de ce qui se passe dans la peau de l'homme et de la femme, pour qu'on puisse développer une approche beaucoup plus rationnelle du développement de thérapie qui soit associée à la physiologie féminine ou masculine. Et maintenant, je vais spéculer pendant quelques minutes du pourquoi. La raison qui va se poser, c'est pourquoi est-ce qu'on aurait un système immunitaire supérieur, j'ai fait un petit biais, plus efficace chez la femelle, il est temps qu'on soit un petit peu comme ça, non ? Il y a quand même un processus biologique fondamental qui est que la femme a aussi, son corps doit se transformer, son corps doit protéger, son corps fait une chose absolument extraordinaire, qui est en fait de transformer un être vivant et de le protéger. Et ce phénomène de transformation qui est la grossesse, a des demandes extraordinaires par rapport à la physiologie et en particulier sur le système immunitaire. Donc en fait, ce que l'on propose, et qui est sans doute une des réponses à la différence et pourquoi on a ces différences, vient sans doute de ce rôle fondamental de la femme et de la femelle dans leur reproduction. Je vais vous donner deux ou trois slides qui illustrent les directions que l'on est en train de prendre pour essayer de comprendre le rôle du système immunitaire dans ce processus fondamental qui est la grossesse. Donc la grossesse est un élément biologique que je trouve absolument fascinant, dans lequel il y a la transformation d'un être vivant qui peut être protégé, il y a aussi la lactation qui se produit, et ça se passe dans un corps totalement physiologique qui est capable de se rétracter et de produire un être humain. Donc je trouve que c'est vraiment quelque chose de fascinant biologiquement, et qui demande des choses absolument particulières. Et donc je voulais en fait vous dire une chose c'est qu'en fait on connaît très peu le rôle du système immunitaire, de la mère dans cette transformation, et on parle beaucoup du système immunitaire dans sa relation de défense. Mais le système immunitaire c'est beaucoup plus que ça. En fait le système immunitaire a un rôle incroyable dans la régénération tissulaire et la transformation, et en fait on est en train de comprendre que la défense immunitaire c'est juste une des parties du rôle du système immunitaire, mais qui a un rôle énorme dans ce qui est la transformation du corps et la régénération tissulaire. Et donc il y a quelques années en fait on a commencé à s'intéresser au rôle du système de la mère en fait dans la transformation du corps pendant la grossesse. Et c'est une question qui a été faite dans le laboratoire PADAM qui, je voulais vous dire, est extrêmement biaisé dans ce type de recherche parce qu'il a eu un bébé il y a quelque temps. Et donc en fait il s'est devenu très intéressé par justement le rôle de l'immunité maternelle dans la lactation. Donc qu'est-ce que la lactation ? La lactation est aussi un phénomène extraordinaire qui est un des aspects de cette transformation pendant la grossesse, qui permet justement la génération d'une chose extraordinaire qui est le lait, qui est nécessaire à la survie de l'enfant, qui transfère non seulement un système immunitaire, il y a des anticorps il y a des cellules, mais il y a aussi des molécules qui sont nécessaires à la survie de l'enfant. Et en fait ce qui a été le résumé de ce travail, ce que Dan a été capable de montrer, c'est que cette transformation de la glande mammaire pendant la grossesse et la lactation était en fait contrôlée par le système immunitaire de la mère. Donc le système immunitaire de la mère, c'est l'infocyte, sont en fait capables d'aller dans la glande mammaire et de transformer en fait la glande mammaire et de lui permettre de se développer et en fait de produire du lait qui est nécessaire pour la survie de l'enfant. Donc en fait, on n'avait pas jusqu'à présent compris que un des rôles du système immunitaire de la mère pendant la grossesse était aussi de transformer l'organe et de générer en fait une fonction vitale pour l'enfant. Donc ça c'est une des explications de pourquoi il y a une différence physiologique entre le système immunitaire de la mère, de la femme et de l'homme. Mais je pense que c'est uniquement un des éléments et je pense qu'il y a énormément à faire pour continuer à l'expliquer. Et donc en fait ça c'est un travail que je trouve absolument fascinant et fondamental et à nouveau qui a été négligé et sur lequel on veut vraiment s'engager à Pasteur. C'est une des directions que mon laboratoire va porter mais aussi que j'aimerais faire en collaboration avec mes collègues à Pasteur et aussi dans le Network, qui est d'essayer de comprendre justement comment le système immunitaire de la mère et dans sa vulnérabilité et sa force peut ensuite se traduire par des changements au niveau de la lactation et comment ça peut avoir des éléments positifs mais peut-être aussi dans certaines circonstances plus compliquées pour l'enfant et je pense en particulier à des zones du monde dans lesquelles les femmes sont très vulnérables à la malnutrition aux infections et dans lesquelles il va falloir qu'on comprenne aussi comment l'impact qui est fait sur la physiologie de la mère et son système immunitaire peut avoir des conséquences à long terme sur l'enfant. Sur ce, je voulais vous dire que c'est un plaidoyer pour la nécessité d'augmenter rapidement les fonds nécessaires à la recherche sur la femme. Je voulais vous dire qu'il est absolument inacceptable aujourd'hui dans ce monde que l'on connaisse si peu sur la physiologie de la femme et son système immunitaire et il est temps qu'on répare la situation et je suis très heureuse d'annoncer qu'un des piliers du travail qui va être fait à Pasteur est justement de s'engager sur la relation mère-enfant, sur la physiologie de la mère, la physiologie de la femme et qu'on va essayer vraiment de pousser ce type de recherche en collaboration avec le partenaire et en collaboration avec le network. Je vous remercie tous pour votre attention. C'est nous qui vous remercions pour cet exposé d'une clarté limpide, vraiment. Il n'y avait aucun jargon au-delà des sigles auxquels nous avons dû nous habituer. Merci beaucoup. C'était à la fois passionnant et absolument dans la thématique que nous souhaitions aborder dans le cadre de ce colloque. Merci beaucoup. Mais si j'ai bien compris, il y a un déficit de recherche sur le système immunitaire de la femme mais les hommes ne sont pas nécessairement beaucoup mieux lotis en termes de recherche sur les effets du système. Je pense que de ne pas comprendre, de ne pas intégrer la physiologie et les hormones dans toutes leurs dimensions, que ce soit au niveau des tissus, il faut vraiment qu'on l'intègre dans toute sa compréhension, au travers des âges, au travers du temps. Je pense que c'est un problème qui affecte tous, qui affecte particulièrement la femme parce qu'il y a des éléments très particuliers par rapport à la physiologie de la femme, mais je pense que l'humanité doit être vue dans sa globalité. C'était déjà une des conclusions auxquelles Sonia Garel était arrivée par de toute autre joie, hier, dans sa communication. Bien, j'ouvre dès lors maintenant le débat. Il y a là Alexandre Morbidelli, ah pardon, François Ascombe et puis Alexandre Morbidelli. Merci beaucoup, c'était vraiment très très intéressant. Je voulais savoir si l'excès d'immunité, justement, est-ce qu'on n'a pas un désavantage dans les maladies auto-immunes ? Est-ce que c'est la même origine ? Exactement. Le fait que la femelle ou la femme soit plus réactive a effectivement des éléments négatifs, c'est-à-dire la prédisposition aux maladies auto-immunes, plus d'inflammations. C'est ce qu'on appelle un trade-off. Mais il faut se rappeler aussi que nous sommes dans une situation très particulière si on pense à notre physiologie dans le monde d'aujourd'hui. Nous sommes tous plus inflammés. Nous avons changé notre mode d'existence. On n'est pas forcément dans un système écologique très beau, mais ce n'est peut-être pas l'environnement dans lequel on a évolué. Nous avons changé notre nourriture, nous avons d'autres types d'infections, nous avons éliminé des partenaires. On était tous colonisés par des nématodes qui calmaient notre système immunitaire. Donc on est tous plus réactifs. Je pense qu'aujourd'hui, cette différence devient plus négative pour la physiologie de la femme parce que justement, tout ce qui était des natural break du système ont été doucement éliminés. Donc on est vraiment dans un système d'écologie, de transition écologique qui fait que du coup, nous sommes plus vulnérables à des maladies inflammatoires. Et ça se prédispose beaucoup plus à la femme. Oui, merci beaucoup pour cette conférence vraiment intéressante. Donc vous avez montré les mécanismes par lesquels au niveau de la peau, la réponse immunitaire de la femme ou de la femelle est plus efficace. Mais vous avez montré tout au début qu'il y a des maladies pour lesquelles en fait, les femmes sont plus vulnérables que les hommes. Donc c'est les mêmes mécanismes qui impliquent d'autres cellules qui sont plus... Non, en fait, je pense que c'est exactement ça. Je pense que chaque tissu, et ça je reviens sur un autre élément de pourquoi on est vraiment à l'âge de pierre de la compréhension, c'est qu'en fait, chaque tissu s'y suit à sa propre logique. Et en fait, la peau est très particulière. Donc la peau a des systèmes de conversion locale d'hormones qui augmentent, qui créent vraiment des bioproduits de la testostérone très puissants. Mais ce n'est pas vrai pour tous les tissus. Par exemple, l'intestin est moins contrôlé par les hormones que la peau. Donc je pense qu'il y aura chaque tissu, chaque circonstance va être contrôlée différemment. Et c'est pour ça qu'il faut qu'on y aille tous et qu'on comprenne que certaines maladies qui affectent certains tissus seront peut-être contrôlées par d'autres mécanismes, d'autres cellules. Ce qu'on a démontré, c'est que dans la peau, c'est la cellule qui est importante. Mais ça ne peut pas dire qu'en fait, dans l'intestin ou dans le poumon ou dans d'autres tissus sera le cas. Donc je pense qu'il faut vraiment justement qu'on décode tout ça et qu'on comprenne qui sont vraiment ce qu'on appelle les keystone éléments dans chaque compartement. Très bien, je vous propose que nous remercions une fois de plus.