Sexe et genre à l’ère de l’épigénétique - Claudine Junien

J'ai donc maintenant le plaisir d'accueillir Claudine Junien, qui est professeure émérite de génétique médicale de la faculté de médecine Paris Ouest, Université Paris-Descartes, puis Paris-Saclay. En 1993, elle a créé l'unité de recherche génétique chromosomes et cancers de l'Inserm, à l'hôpital Necker des enfants malades, où elle a travaillé jusqu'en 2009. Elle a ensuite poursuivi ses recherches à l'INRAE, et en tant que médecin hospitalier, elle a créé puis assuré la responsabilité du service de diagnostic moléculaire prénatal d'affection héréditaire. Alors, au sein d'une bibliographie très spécialisée, elle a publié en 2023, avec Nicole Priolo, un ouvrage intitulé « C'est votre sexe qui fait la différence ». C'est précisément la question du sexe et du genre dont elle va nous parler, et ce, en inscrivant sa réflexion, si j'ai bien compris, dans le cadre des avancées de l'épigénétique. Nous vous écoutons. La parole est à vous. Merci pour cette invitation. Je suis très contente de pouvoir présenter ce sujet et mon obsession sur essentiellement le sexe, mais je vais parler de genre aussi. Je vais essayer de vous montrer comment, dans le domaine médical, surtout pour les maladies, on relativise le rôle du sexe et du genre. J'aurais peut-être, vous allez le voir, des points de vue un petit peu différents, mais je crois que ça dépend justement de l'angle sous lequel on regarde ces problématiques. Alors, sur ma première diapo, je résume très grossièrement les différences entre les hommes et les femmes. À gauche, en bleu, cet ensemble désigne le sexe, le sexe qui est d'origine génétique, donc biologique, mais qui est aussi sensible à l'environnement et qui va concerner l'individu qui est concerné par nos études. Le genre, lui, c'est quelque chose de socioculturel, auquel j'ai rajouté aussi le terme psycho, qu'on ne lui ajoute pas toujours. Et j'ai trouvé qu'hier, dans la présentation qui nous a été faite sur, justement, l'impact de la menace du stéréotype, il y a un changement de comportement de l'individu. Et ça, pour moi, c'est vraiment du psycho. Et autre chose aussi que je vais vous présenter, c'est comment le genre que l'on prétend, que l'on croit être uniquement dû à l'environnement, est aussi, alors j'utilise un terme qui est un petit peu aussi peut-être nouveau parce que je ne l'ai pas trouvé dans le dictionnaire, il est biologisé. Il est biologisé comment ? Il est biologisé grâce au processus épigénétique et je vais vous en montrer des exemples. Donc ça, ça va toucher l'individu, mais ça touche aussi la société parce que la façon dont les individus réagissent à ce qu'ils ont capté tout au long de leur vie, depuis la naissance et la formation par leurs parents et par leur société, l'individu va réagir différemment aux injonctions de la société qui veut le maintenir dans son genre. Mais il y a surtout quelque chose d'important et c'est pour ça que je vais vous montrer qu'au commencement, comme on l'utilise dans la Bible, au commencement, il y a le sexe et que le sexe est indélébile. Il est là, il est présent sur notre génome et vous ne pouvez pas vous en débarrasser. Donc, dans les stéréotypes, et c'est cette notion qu'il faut intégrer, dans les stéréotypes, il y a à la base un socle sexué et non pas uniquement genré. Donc, il n'y a pas que l'environnement, il y a aussi la génétique, le sexe. Et puis, du fait que le genre se biologise, eh bien, on va s'apercevoir qu'au niveau de l'expression des gènes, en fait, c'est la somme de l'expression des gènes liées au sexe et avec les gènes liés au genre qui s'expriment. Et on arrive à un chiffre qui est assez étonnant, qu'on a vu en 2020 sous les papiers d'Oliva et Tal, qui montrait que nous avons un tiers de nos gènes qui s'expriment différentiellement du fait de ces différences de sexe et de genre. Donc, vous voyez qu'on ne peut pas omettre le sexe, quel qu'il soit, quelles qu'en soient ses limites, sa binarité ou non, mais on est obligé d'en tenir compte. Et c'est ce que je vais essayer de vous démontrer. Alors, il y a aussi des interactions entre le genre et les sexes, mais ces interactions, elles se passent probablement au niveau épigénétique. Il y a une grande confusion et je l'ai constaté hier aussi en écoutant les conférences entre les sciences humaines et sociales et les sciences médicales. On n'utilise pas le mot sexe exactement dans le même sens. Il y a toute une composante dans le mot sexe qui est la composante sexualité. Et puis, il y a la composante au niveau génétique de toutes ces différences que l'on a entre hommes et femmes, mâles et femelles. Et puis le genre, alors le genre, là aussi, nous n'avons pas la même utilisation des termes et surtout avec l'anglais. L'anglais a dans le terme genre une partie qui veut dire sexe. Et on voit très bien quand on regarde dans BubMed, si vous tapez sexe différence, vous avez les mêmes publications que si vous tapez gender différence. Or, ce n'est pas la même chose. Alors, je vais diviser mon topo en deux parties. Je vais vous parler du sexe biologique et puis introduire l'épigénétique. Et puis dans une deuxième partie, je vous parlerai des relations entre ce que je vous ai présenté et l'environnement et comment l'environnement interagit avec les bases sexuées, mais interagit aussi avec toute notre biologie par le biais de l'épigénétique. Alors, première chose, la conception. Depuis la conception jusqu'à l'âge adulte et au-delà, puisqu'il y a aussi des transmissions aux générations suivantes, il y a des chromosomes qui sont contenus dans les gamètes, donc nos 46 chromosomes dont une paire de chromosomes sexuels. Ici, sur cette diapo, le chromosome Y que j'ai mis en bleu et le chromosome X en rose et dans l'ovocyte, il n'y a que des chromosomes X qui vont s'associer, fusionner dans le noyau de cet ovocyte qui va devenir un ovule. Alors, vous avez soit un garçon qui va apparaître avec un chromosome Y et un chromosome X et cet individu va avoir dans toutes ses cellules, un chromosome X et un chromosome Y. Et cette configuration, elle existe dans toutes les cellules. C'est ce que j'ai représenté ici. Donc, chaque cellule est sexuée et on voit que chez la fille, eh bien, on a la même chose. La fille, elle, dans toutes ses cellules, dans ses dizaines de milliers de milliards de cellules, elle est XX et ceci nous montre que chaque cellule a un sexe et qu'on ne change pas de sexe, mais on change de genre ou on change d'organes génitaux, mais on ne change pas de sexe. Donc, c'est un point de vue qui est lié à cette présentation. Alors, qu'est ce qui constitue notre origine sexuée? Notre origine sexuée, elle dépend des gènes qui sont sur le chromosome Y. Il y a à peu près une centaine de gènes sur le chromosome Y et elle dépend aussi des chromosomes X. Alors, il faut, il faut voir ce qui se passe dans l'X. Vous avez 1500 gènes qui sont qui sont présents sur un chromosome ou sur deux chromosomes et sur le chromosome Y qui est tout seul en une seule copie ou absent puisque chez la femme, il n'y en a pas. Vous avez une centaine à peu près de gènes. Alors, comment ça se présente chez la femme? Chez la femme, avec ces deux X, il y a un processus dont on a parlé hier qui s'appelle le processus d'inactivation de l'X, sur lequel Edith Heard a beaucoup travaillé et qui fait que puisque chaque cellule dans le corps a deux chromosomes X, en fait, pour être à peu près semblable à l'homme, il y a un X sur deux qui va s'inactiver au hasard. Mais, et ça, on n'en a pas parlé hier, mais c'est important, il y a à peu près 25% des gènes de ces chromosomes X qui échappent à l'inactivation, donc ils vont s'exprimer en double dose. Alors, c'est pas toujours tout à fait deux, mais ils vont s'exprimer plus que les autres gènes, les 75% des autres gènes sur les chromosomes X. Chez l'homme, eh bien, il n'y a pas ce processus et l'homme n'a qu'une seule copie des 1500 gènes de l'X et en particulier des gènes, des gènes suppresseurs de tumeurs. Il y en a, il y en a 4 ou 5 ou 6 et ces gènes suppresseurs de tumeurs échappent à l'inactivation de l'X. Donc, ils sont présents sous forme de deux copies chez la femme et on sait, il y a des relations qui ont été déterminées dans certains, dans certains modèles, mais on sait que ces gènes suppresseurs de tumeurs échappent à l'inactivation de l'X et jouent un rôle dans l'apparition des tumeurs. Et on sait que l'homme a plus souvent une fréquence d'apparition de tumeurs qui est supérieure à celle de la femme. Donc, il y a bien entendu d'autres gènes, mais c'est ça, c'est ça qui est important. Donc, vous voyez cette origine unique. Donc, quand on va vous parler d'interaction avec les tumeurs, je vous montrerai les modèles qui permettent de déterminer ça. Quand, quand on, quand on regarde ces interactions avec les hormones, eh bien, on s'aperçoit qu'il y a toujours le rôle de ces gènes qu'il faudrait prendre en compte et qu'on oublie de prendre en compte. Ou qu'on ne sait pas. Alors, j'ai repris une partie du travail d'éditeur pour vous donner une définition de l'épigénétique. L'épigénétique, c'est un phénomène, c'est un mécanisme qui intervient dans énormément de mécanismes, la réplication, la réparation et bien d'autres mécanismes, mais aussi, surtout ce qui nous intéresse ici, c'est l'activité des gènes, l'expression des gènes. Donc, c'est cette définition que je trouve la plus appropriée aujourd'hui. Elle désigne l'étude des molécules et des mécanismes qui peuvent entretenir des états d'activité génique alternatif, donc des gènes qui s'expriment ou qui ne s'expriment pas ou toutes les valeurs intermédiaires dans le contexte de la même séquence d'ADN. Le problème, c'est qu'effectivement, ces gènes, en fonction de leur habillage épigénétique, on ne sait pas dans quel type de cellules ils vont s'exprimer. On ne sait pas quand ils vont s'exprimer au cours du développement et au cours de la vie. Et on ne sait pas quelle va être la hauteur, le niveau d'expression de ces gènes. Donc, vous voyez, il y a encore énormément de questions à se poser. L'épigénétique, pour partir vraiment du départ, vous voyez que vous avez la double hélice de l'ADN qui va s'associer au centre. Vous avez une petite bille. Ce sont des histones, des protéines et on le verra sur la diapositive suivante. Ces protéines peuvent subir des modifications et le tout va venir se compacter à l'intérieur, à l'intérieur du noyau. Donc, les principales marques épigénétiques qu'on a, celles qu'on a surtout étudiées, c'est la méthylation de l'ADN. Vous voyez sur la partie droite qu'effectivement, il y a des petits dessins, des petites molécules qui viennent s'ajouter. Et ensuite, parallèlement, il y a les modifications des histones, modifications des histones qui sont très nombreuses, très différentes. Et c'est la combinatoire de toutes ces modifications qui va entraîner une compaction de la chromatine, ce qui veut dire une accessibilité ou non à des facteurs de transcription qui vont permettre aux gènes de s'exprimer ou de ne pas s'exprimer. Donc, c'est généralement quand la chromatine est ouverte qu'elle va accueillir ces facteurs qui vont lui permettre de synthétiser un ARN qui ensuite va permettre la synthèse de la protéine. Alors, il y a aussi un facteur, des facteurs importants, je vous en parlerai dans la deuxième partie, qui concerne l'exposome, c'est à dire tous les facteurs environnementaux qui sont qui sont associés et toutes ces, vous voyez toutes les marques qui peuvent être associées aux histones sur la gauche. Ce sont les marques épigénétiques des histones et sur la droite, la méthylation de l'ADN. Mais il existe aussi des ARN non codants qui jouent un rôle important et on a récemment trouvé des micro ARN qui sont responsables de la détermination du sexe chez la souris. Donc, on a encore on a encore beaucoup de choses à découvrir. À côté de ces marques épigénétiques, vous avez ce qu'on appelle la machinerie épigénétique qui va permettre de positionner ces marques là où il faut sur sur l'ADN et sur les histones et qui va permettre aussi d'enlever ces marques ou encore de reconnaître le type de conformation sous laquelle se trouve l'ADN et entraîner d'autres d'autres mécanismes. Alors, je vous ai montré ici le travail d'un Américain, David Page, que je connaissais depuis les années 80, qui a toujours travaillé sur le chromosome Y. Or, le chromosome Y est un chromosome qui n'attire pas beaucoup les foules et malheureusement, vous voyez la souris, l'homme, le chromosome X, le chromosome Y et à côté des des gènes qui ont été reconnus chez l'homme et chez la souris qui proviennent en fait d'une paire ancestrale de chromosomes où l'Y n'était pas aussi petit et n'avait pas perdu tous ses autres gènes, mais il se maintient sur l'X et sur l'Y des gènes qui sont des gènes de la machinerie épigénétique. Donc, dès la naissance, dès que la machinerie du génome se met en route, ces gènes interviennent et sont capables d'aller placer des marques ou d'aller en enlever d'autres et donc de laisser des marques liées au chromosome X ou des marques et des marques liées à l'Y. Donc, la femme a seulement des versions de l'X, alors que le mâle, il a une version de l'X sur son chromosome X plus une version Y. Donc, tout ça, ça va générer des différences entre hommes et femmes qui vont être mises en place dès le début de la vie de l'embryon et qui vont ensuite continuer et être modifiées par l'environnement. Alors, ces différences entre les sexes, elles ont des bases différentes. Bon, là, je vous ai montré les chromosomes avec les gènes, mais il y a des gènes qui vont pouvoir synthétiser des hormones à un stade différent. Ce n'est pas dès la conception, mais ça va être lors de l'apparition des hormones après la détermination du sexe. Et ces hormones, comme on l'a vu dans l'exposé précédent, peuvent effectivement mettre en place des mouvements, des mécanismes différentiellement sexuels. Et il existe des différences aussi avant la sécrétion hormonale, des différences. Par exemple, on sait que très tôt lors de la mise en place de la fécondation, il va y avoir des différences de rapidité, de division entre le mâle et la femelle. Le mâle se divise plus rapidement que la femelle. Il y a aussi des différences d'expression de gènes qui ont été vues au niveau du blastocyste. Le blastocyste, c'est l'embryon qui contient à peu près une centaine de cellules avant l'implantation. Et là, il y a déjà des différences d'expression de gènes. Donc, ce sont des différences d'expression de gènes qui ne sont pas dues aux hormones. Il n'y a pas que les hormones. Il y a aussi les gènes qui forment, comme je vous le disais tout à l'heure, ce socle de base du sexe. Et après les hormones, on peut mesurer in utero sur le fœtus des différences d'expression des gènes qui deviennent de plus en plus nombreuses. Et on peut regarder aussi chez l'adulte et s'apercevoir que la physiopathologie des hommes et des femmes diffèrent. On l'a vu à travers les exemples qui nous ont été présentés et surtout que le terme, si vous posez sur PubMed le terme sexe différence, vous avez 34 746 publications. Donc, c'est un phénomène qui est vraiment en route. Mais on l'a vu, il manque encore beaucoup d'études, beaucoup de laboratoires qui se consacrent à ça. Un autre généticien, Arthur Arnold, il a beaucoup œuvré dans le monde des différences liées au sexe et en particulier, il a créé un journal Biology of Sex Differences. Et ce journal, qui est d'un très bon niveau, permet justement de publier tous ces articles qui, pendant une certaine période, ont eu du mal à être publiés. Ça passait difficilement. Et maintenant, au mois de mai, il y a eu dans Nature, la une de Nature montrant que la comparaison des mâles et des femelles apportait quelque chose de fondamental dans la recherche et qu'il faut vraiment utiliser les animaux mâles et femelles dans les expériences. Alors, c'est ce modèle qu'il a créé aussi, qui s'appelle le Forecore Genotype fait chez la souris, utilise une anomalie chromosomique trouvée chez la souris qui transfère le gène SRY qui est responsable de la détermination du sexe. Donc, le gène SRY est transposé sur un autre chromosome, le chromosome 3 et on peut donc, en combinant une femelle XX normale et un mâle XY, mais qui a SRY sur un autre chromosome, on peut les combiner et on obtient différents types de génotypes, donc des XX normaux et des XY sans le gène SRY qui sont tous les deux dotés d'ovaires puisqu'ils n'ont pas le gène SRY et ceux qui ont hérité du chromosome 3 avec le gène SRY, ils ont des testicules, mais ils n'ont pas le chromosome, ils ont le chromosome Y moins et on peut donc étudier ces animaux dans différents systèmes. Il y a énormément de publications qui ont été faites sur ce sujet en étudiant ce modèle et on peut effectivement savoir si c'est la présence des ovaires ou des testicules ou si c'est la présence du chromosome X ou du chromosome Y qui joue un rôle dans tel ou tel trait ou pathologie selon le modèle étudié. Donc, c'est un modèle qui est vraiment très important. Alors maintenant, je vais passer à la deuxième partie, vous montrer comment l'environnement laisse ses traces sur les plis génétiques, sur les mécanismes que je vous ai montrés tout à l'heure, à la fois pour le sexe, puisque par exemple, au niveau de la vie fétale, vous avez des influences environnementales apportées par la mer, que ce soit par sa nutrition, par exemple, ou par son stress ou par les violences qu'elle peut subir. Et donc, ça, c'est quelque chose qui va se passer avant l'apparition des hormones, puis après l'apparition des hormones. Mais il y a aussi tous ces facteurs environnementaux qui peuvent être transférés. Donc, dans le cas du genre, dans le cas du genre, ce sont les influences liées à la société à partir de la naissance qui vont pouvoir mettre en place des marques épigénétiques, donc devenir biologiques. Donc, le genre peut, d'une certaine façon, devenir biologique. Alors, l'exposome, l'exposome, ce sont les différents types de facteurs environnementaux, selon leur nature. Vous voyez sur cette représentation en haut, vous avez l'alimentation, l'exercice physique, les catastrophes naturelles, comme par exemple le 11 septembre ou des pluies verglaçantes au Canada qui ont coupé du monde des individus pendant plusieurs jours. Ensuite, vous avez les toxiques, le vin, les cigarettes, les toxiques, les pesticides, etc. Et puis, vous avez aussi les facteurs environnementaux qui sont toute la vie avec les bactéries, avec les virus, avec les parasites. Et sur la gauche, alors tout ce qui est aussi psychoaffectif. Et vous voyez qu'il y a une influence en haut, c'est une image de précarité, ensuite une image de violence, ensuite une image de deuil, ou bien ce sage avec son petit d'affection. Et enfin, le dernier exemple que je ne vois plus du tout, et donc je ne vois plus ce que c'est, mais en fait, c'est dans le même, c'est la mère et l'enfant, voilà, c'est ça. Donc, ces facteurs environnementaux vont agir sur l'ADN, mais aussi sur les histones. Comme vous le voyez au milieu du triangle, il va y avoir des différences selon le sexe, homme ou femme. Il va y avoir une différence selon le temps, alors le temps de la vie, mais aussi le temps de la journée. Et tous ces facteurs doivent être pris en compte. Et donc, on est encore très loin. L'étude dont je vous parlais tout à l'heure sur qui montre que un tiers des gènes s'expriment différemment, elle demande encore maintenant de faire des études de façon spatio-temporelle. Qu'est ce qui se passe au cours du développement? Qu'est ce qui se passe au cours de la grossesse? Qu'est ce qui se passe à la fin de vie avec le vieillissement? Tout ça n'est pas encore étudié. Alors là, je ne vais pas rentrer dans les détails de tout ça. Vous avez la cellule, vous avez le noyau au centre. Au centre, vous avez la boucle d'ADN et puis tout autour, vous avez des petits ronds rouges ou des triangles. C'est ce qui représente ces ronds rouges, l'environnement sous ses différentes formes. Et vous voyez que pour arriver jusqu'à la chromatine, c'est à dire le mélange d'ADN et d'histone, il y a plusieurs voies possibles et donc ce sont des voies sur lesquelles on peut intervenir dans les expériences et qui permettent de tester leur réalité. Ensuite, vous avez aussi des entrées actives ou passives jusqu'au noyau et vous voyez que quand par ce mécanisme, à l'aide de récepteurs, par exemple, vous avez un contact qui se fait avec la chromatine, vous pouvez avoir la chromatine relâchée ou au contraire, en dessous, la chromatine compactée. Alors quels sont les, on va commencer par cet aspect, quels sont les expositions genrées, donc sous le prisme du genre? Et j'ai insisté avec cette parenthèse en disant par-dessus le sexe, donc n'oublions pas qu'il y a le socle du sexe qui est là, qui est omniprésent et qui s'exprime différemment selon le stade, selon le sexe. Alors, deux exemples ici, l'exemple des femmes. Les femmes ont des expositions plus importantes, enfin, en tout cas, dans notre civilisation. Il y a eu des époques où les hommes se maquillaient aussi, mais elles sont beaucoup plus exposées aux cosmétiques, donc à certains perturbateurs endocriniens. Elles utilisent la pilule contraceptive et donc elles ont aussi en plus des influences du sexe, des influences par les gènes des chromosomes X et Y, mais aussi des variants génétiques qui vont exacerber certains mécanismes, au contraire les imiter. Quant aux hommes, eh bien, les hommes, ils ont une consommation de tabac ou d'alcool qui est différente de celle de la femme, même si la femme rattrape l'homme en termes de tabac. Mais pour l'alcool, il y a des différences ethniques intéressantes. Vous avez, par exemple, au Népal, on a estimé à peu près qu'il y avait pour l'homme une consommation d'alcool qui était 14 fois supérieure à celle des femmes. Par contre, en Suède, la femme a fait beaucoup de progrès puisqu'elle a rattrapé l'homme. Et donc là, il y a une consommation identique. Donc, on peut comparer aussi ces populations et se dire quelle est l'influence environnementale du genre dans cette société par rapport à celle du sexe dont disposent ces hommes et ces femmes. Donc, il y a dans ces deux cas une importance du sexe qu'il ne faut pas oublier. Mais il y a aussi des inégalités sociales de santé qui perturbent la santé des femmes puisqu'elles sont plus nombreuses en proportion, dont les tranches les moins favorisées et que ça a un impact sur leur santé. Alors là, j'ai voulu mettre la photo de Michael Minet, qui est à McGill, mais qui a aussi un laboratoire à Singapour, probablement qui lui permet d'avoir des financements bien supérieurs. Et depuis cette publication qui date de 2004, il a toujours progressé dans ce domaine. Et je voulais lui rendre hommage. Donc, cet exemple, c'est l'exemple de comment l'acquis, donc le genre, peut se biologiser. Et donc, là, on a un exemple sur des souris et on peut imaginer, c'est pas la peine d'imaginer, on le sait, c'est l'exemple, c'est ce que je vous avais montré avec l'exposome, que lorsque la mère, vous voyez à gauche, lorsque la mère s'occupe de ses petits, il y a tout un gradient. Il y a les mères qui sont des bonnes mères et puis celles qui sont des moins bonnes mères. Et donc, les bonnes mères, on les appelle des high-leaking grooming, c'est à dire qu'ils lèchent et qu'ils toilettent leurs petits bien. Et donc, il y a des high-leaking grooming ou des low-leaking grooming selon leur comportement. Et on s'est aperçu qu'en fonction du traitement de la mère, donc juste après la naissance, les petits, donc plus tard et plus tard dans la vie, les petits montrent une réactivité au stress qui est dépendante de cette attitude de leur mère. Et comme vous le voyez en bas, sur l'ADN, les auteurs ont regardé le récepteur, la région du récepteur au glucocorticoïde. Ils ont regardé l'environnement épigénétique et ils se sont rendus compte que selon que la mère avait été une bonne mère ou une mauvaise mère, la réactivité au stress des petits était différente et surtout que ce gène du récepteur au glucocorticoïde, qui est important dans la réactivité au stress, que ce gène avait des marques de méthylation sur l'ADN ou des marques d'acétylation sur les histones selon le comportement de la mère. Donc vous voyez que les high leaking grooming à gauche ou les low leaking grooming à droite n'ont pas les mêmes marques épigénétiques que l'une que l'autre. Et surtout, une expérience très intéressante, ils se sont aperçus que l'on pouvait utiliser des produits chimiques qui enlèvent la méthylation ou l'acétylation et que l'on pouvait donc faire réverser le comportement de ces animaux. Donc l'épigénétique est une possibilité pour faire cela. Mais le gros problème avec l'épigénétique, c'est d'avoir une spécificité d'action et de ne pas agir, de ne pas agir n'importe où, dont on en est encore un peu loin. Donc ça, pour moi, c'est le premier exemple de biologisation et on le voit aussi aujourd'hui dans l'espèce humaine. Le deuxième exemple, celui là, celui que je vous ai montré, n'était pas sexospécifique, mais avec les mêmes mères, on s'est rendu compte que lorsque la mère lèche la région anogénitale chez les petits mâles, cela entraîne un meilleur développement des organes génitaux externes et que c'est la testostérone qui donne une odeur qu'attirent les femelles, les mères. Ça, c'est pour les mâles. Et pour les femelles, on s'est rendu compte que les filles des mères qui sont des High Licking Grooming deviennent elles aussi des High Licking Grooming ou des Low Licking Grooming si leur mère est Low Licking Grooming. Et donc, c'est quelque chose qui va se transmettre de génération en génération. On va avoir des tas, un petit tas de bonnes mères ou un petit tas de mauvaises mères qui vont entraîner des modifications. Alors, on sait que là, c'est au niveau du récepteur aux estrogènes qu'il y a des modifications épigénétiques et en particulier une méthylation de l'ADN. Et donc là, c'est sexe spécifique. Alors, un dernier exemple, je vous en ai déjà parlé. Les 44 tissus qui comprennent 11 tissus de cerveau qui sont dans ce consortium du GTX, Génotype Tissus Expression, permettent à différents laboratoires d'étudier l'expression des gènes dans leur modèle animaux. Et on a donc de la génétique, de l'épigénétique et la biologisation épigénétique de l'environnement. Donc, quand on a un tiers de gènes qui sont exprimés différemment dans un tissu, et plus on étudie de tissus et plus on étudie de stades d'une maladie, plus on s'aperçoit qu'il y a ce dimorphisme sexuel qui est attribuable au socle de la génétique, mais aussi au genre et à tous les effets de l'environnement qui se sont accumulés et ont été intégrés. Alors, je terminerai sur ce dernier exemple. Il s'agit de dépression. Il y a plusieurs groupes qui se sont intéressés à la dépression chez l'homme et chez la femme, qui se caractérisent par des symptômes communs, mais aussi par des symptômes différents. Et chez la femme, il y a un risque deux fois plus grand que chez l'homme de faire une dépression. Et l'utilisation de ce consortium, des tissus isolés dans ce consortium, a permis de voir quels étaient les gènes qui étaient impliqués, les réseaux de gènes qui étaient impliqués, selon certaines régions du cerveau que l'on sait être impliquées dans différents symptômes de la dépression chez l'homme et chez la femme. Et ils ont donc étudié l'expression de ces gènes. Ils se sont rendus compte qu'il y avait effectivement des modules de gènes qui étaient réactifs, mais surtout qu'on observait, par exemple, une diminution de l'expression de certains modules chez le mâle et l'inverse chez la femelle. Et donc, ce tableau vous montre, si vous prenez après, je vous ai montré les signatures transcriptionnelles, si vous regardez la deuxième, troisième et quatrième ligne, vous voyez qu'à gauche, la partie qui représente une diminution d'expression, à gauche, vous avez trois points bleus, c'est-à-dire une diminution d'expression chez les mâles pour les mêmes modules, et à droite, l'inverse, une augmentation d'expression chez les femelles pour les mêmes modules. Et vous voyez, par la solitude des points rouges ou des points bleus, à droite, qu'il y a énormément de différences. Dans leur papier, je vous ai mis la référence ici, ils montrent qu'il y a à peu près 75 % des systèmes qui sont étudiés qui ne bougent pas entre le mâle et la femelle. Donc ça, c'est un exemple de ce qu'il faut faire dans tous les tissus qui sont impliqués dans les différentes maladies. Alors, vous voyez sur ce schéma qu'à l'origine, on a de l'inné qui est génétique, de l'acquis qui est socioculturel, mais au final, on a cet ensemble de l'épigénétique qui constitue l'épigénome, c'est-à-dire avec toutes les modifications épigénétiques qu'on peut constater et qui va permettre de différencier les hommes et les femmes dans tous les tissus. Alors, je terminerai par ce qui est recommandable aujourd'hui, et on en a beaucoup, il faut que l'on définisse bien les notions de sexe et de genre pour la sphère médicale. Bon, par exemple, je vous disais tout à l'heure qu'on ne change pas de sexe, donc les transgenres ne changent pas de sexe, ils changent de genre, et c'est très important parce que ça implique d'autres mécanismes importants comme ce sont souvent des individus qui prennent des hormones. Il ne faut pas oublier que leurs cellules, elles ont le sexe d'origine et non pas ce qu'ils croient être le sexe d'arrivée. Donc, c'est quelque chose de très important à imposer dans la formation des médecins du corps médical, mais aussi d'autres domaines. Dans la recherche, c'est fondamental. Vous avez vu avec l'exposé précédent, tout ce qu'on peut montrer dans la recherche et qui ouvre des horizons extraordinaires parce que quand on va voir, par exemple, que le mâle a des systèmes protecteurs contre une maladie, on va pouvoir essayer de trouver quel est le mécanisme, le gène qui intervient et on va pouvoir le donner à la femme. Donc, on va pouvoir genrer les traitements et c'est quelque chose qui est très important. Et puis enfin, au niveau des pratiques, il faut aussi, et là, tous ceux qui s'intéressent au genre s'intéressent à ces pratiques. Les pratiques dans le monde médical ont réellement besoin d'avoir des notions mieux définies de sexe et de genre. Voilà, je vous remercie. Merci beaucoup. Comme nous avons déjà un peu mordu sur le temps de la communication suivante, je propose d'ouvrir une très, très brève discussion avec une ou deux questions. Ah oui, voilà, Sonia Garel. Bonjour, merci beaucoup pour cette intervention. Moi, je me demandais si on sait, ce que vous aviez expliqué, c'est qu'il y a sur les chromosomes X et Y des gènes qui se ressemblent beaucoup et qui vont être capables d'aller modifier, faire des marques épigénétiques et qui peuvent ensuite intégrer des modifications environnementales de l'hexposome, etc. Et donc, ce que je me demandais, c'est, est-ce qu'on sait aujourd'hui si ces différentes paires, a priori, c'est le même gène, mais peut-être pas tout à fait. Sur les chromosomes X et Y, qu'est-ce qu'on sait ? Si, justement, à cette échelle-là, ils peuvent médier des différences qualitatives, en fait, de marques épigénétiques. Est-ce que c'est des choses qu'on connaît ? Est-ce que, enfin voilà, pour essayer de mieux comprendre les différences, en dehors de l'impact genré de certaines expositions, même pour une même exposition, est-ce qu'il peut y avoir des... Oui, alors, au niveau, je dirais, relativement précoce, il y a des knock-out de KDM5C, qui est la version féminine de cette histone des méthylates, ou des knock-out de la version masculine. Et on n'a pas les mêmes résultats. Et ça a été fait avec d'autres gènes. Enfin, je connais surtout le KDM5C. Donc ça, c'est très important. Et effectivement, le fait que la version masculine a des petites mutations qui changent un petit peu l'activité, ça n'est pas l'équivalent de la deuxième copie de la femme. Et quand l'inactivation de l'X se produit, et surtout qu'il y a un échappement à cette inactivation, on va avoir un déséquilibre entre les deux versions de la femme et puis la version X de l'homme et la version Y de l'homme. Donc il y a forcément des différences qui sont à étudier aussi de manière très approfondie. Très bien. Je vous propose que nous en restions là. On vous remercie encore vivement.