【腦科學】抑鬱症：抗抑鬱藥中的“奇葩”，S-氯胺酮（15）

大家好,底層原理 上期提到了抗抑鬱藥中的另類 安非他同 實際上還有一款更另類的 右旋綠安同 這讓我想起了毒品K他命 毒品K粉 本期會包含腦科學科普 禁毒科普 世界衛生組織2017年調查 超過三億人患有抑鬱症 其中三分之一的人 在試用了典型抗抑鬱藥 比如SSRI或者SNRI之後 依然有一部分人效果不理想 傳統的常規的化合物 很難對他們起效 這就迫切的需要發明出 新的化合物來解決問題 這時候綠安同登場了 成了科研熱門 綠安同的抗抑鬱作用的發現 在過去的半個世紀 具有重要意義 這種化合物 最初不是作爲抗抑鬱藥開發的 這件事要從1956年講起 當時PCP這種化合物 首次被製藥廠帕克戴維斯合成出來 作爲全身麻醉劑 效果非常猛 它具有0.06的常數 PCP的分離型麻醉效果 幾乎是當時的地球最強 隨後的人體研究表明 PCP可能會引起很高的副作用 包括幻覺 胡言亂語 意識模糊 這時候美國的地下化學家 也聽說了這些副作用 然而這就是他所追求的 尤其是幻覺 那麼美國地下化學家 就在自家的車庫中 合成了PCP這種化合物 並在街上兜售 俗名天使塵 在當時的美國 一部分想追求刺激的人 以休閒娛樂爲目的 吸了PCP之後 發生了嚴重的幻覺 成癮性 甚至生命狀況 1965年 醫學領域拋棄了PCP 所謂麻醉藥 不再當作藥品使用 並且PCP很快被美國極毒級管制 被定義爲毒品 由於PCP的麻醉效果很突出 徹底把它拋棄的話 很可惜 那麼科研領域 試圖改善PCP的嚴重副作用 就發明出了升級版本PCP 它就是氯胺酮 工業代號CL581 廠家依然是帕克戴維斯製藥廠 1964年 美國的愛德華·多米諾博士 對氯胺酮 也就是CL581 進行了測試 經過特別許可 對健康囚犯使用了氯胺酮 作爲首次人體研究 目的是爲了測試氯胺酮的麻醉效果 1965年 氯胺酮被證實 是一種有效的 1966年 氯胺酮進行了第一次臨牀測試 對象是130名接受外科手術的患者 因爲做手術會很疼 也就是在做手術之前 使用氯胺酮去麻醉 止痛 然後再做手術 如果患者非常疼 醫生還要強行手術的話 那麼這位醫生不具有職業道德 這種事傳出去的話就屬於醜聞 醫生就沒法再在道上混了 搞不好行醫執照都會被吊銷 在1966年的這次 130名外科手術患者 測試氯胺酮麻醉效果的研究中 據報道 氯胺酮會誘發一種獨特的 意識改變狀態 被描述爲斷開連接 由於當時缺醫少藥 急需發明短效麻醉劑 給患者止痛 那麼斷開連接這件事 就沒有被當回事 斷開就斷開吧 無所謂了 並且由於當時氯胺酮的使用者 是患者 而不是醫生 醫生他並沒有給自己打氯胺酮 他是給患者打了氯胺酮 所以醫生他不理解 患者口中的斷開連接是啥意思 並不是所有醫生都像李時珍那樣 把每一味藥都親自試一遍 在西方醫學領域 你別指望醫生給患者開什麼藥 醫生自己也吃那藥 1970年 氯胺酮被美國藥監局批准用於麻醉劑 但有個問題 氯胺酮具有心快作用 並且在超高劑量會產生超強的心快感 也就是幸福快樂抗焦慮的感覺 以至於氯胺酮在隨後的幾十年裏 成爲美國和歐洲流行的毒品 隨後在全球氾濫 成爲新型毒品 它的名聲僅次於冰毒和搖頭丸 氯胺酮還是沒能逃脫 從藥品演變成毒品這個命運 毒品版本的氯胺酮就是俗稱的K粉 因爲氯胺酮的英文名是K他命 演變成毒品之後主要是鼻息 鼻息肯定是粉末狀態 粉末狀態的毒品K他命 就是毒品K粉 在當時的美國和歐洲 毒品K粉之所以能流行起來的 另一個原因是因爲它的吸食方式 是鼻息而不是注射 一部分吸毒人員認爲 鼻息比較文明 咱也不知道他咋想的 咱也不敢問 吸毒人員裏邊也有歧視鏈 注射的瞧不起鼻息的 鼻息的瞧不起注射的 在當時的歐洲吸毒人員裏 鼻息的瞧不起注射的 他們認爲注射太噁心了 太變態了 並且鼻息這個動作比注射要迅速 或者看上去幹淨一些 實際上並不乾淨 因爲他們不知道毒販子 往綠煙桶裏 摻了啥樣的填充料 有可能是玻璃渣子 也有可能是粉筆墨 摻玻璃渣子是爲了劃破鼻黏膜 讓化合物更快的進入到 毛細管血液循環 繞過肝臟手過代謝 實際上摻玻璃渣子 鼻息的話就相當於在注射了 因爲它劃破了鼻子裏邊的血管 劃破了血管 化合物就直接進到血管裏了 相當於注射 至於毒販子爲什麼要摻粉筆墨 我估計那是爲了壓秤吧 因爲毒品是以克來計算價錢的 反正吸毒的人他總有優越感 他總認爲自己比別人強 比別人聰明 比別人高一等 但實際上他們隨時在受毒販子的任意擺佈 1983年 綠煙桶被證明是一種 大腦NMDA受體解抗劑 1985年 綠煙桶作爲靜脈麻醉劑 被添加到 世界衛生組織的基本藥物目錄中 綠煙桶作爲麻醉劑 鎮痛劑 在醫學領域存在了50多年 然而逐漸被淘汰 1975年之後的科研中 在動物模型中 綠煙桶顯示出抗抑鬱樣的作用 1990年 幾乎所有的科研級別NMDA受體解抗劑 比如AP7或者MK801 在動物測試中 都具有抗抑鬱樣作用 這導致越來越多的製藥廠 去開發NMDA受體解抗劑 作爲新型的抗抑鬱藥 請注意這時候製藥廠 想生產的是抗抑鬱藥 而不是麻醉藥 因爲抑鬱症患者人數越來越多了 對於製藥廠來說 有這個供求關係 當然咱們也不必說的太難聽 我只能說製藥廠 在試圖拯救患者的同時 也試圖掙錢 你也必須得讓他掙錢 不然他沒法科研 任何科研都要耗費巨大金錢 所以你得允許他想去掙錢 在1990年代已經研究出 氯胺酮在10毫克每公斤的劑量下 發揮快速抗抑鬱藥作用 並且在單次給藥之後 藥效能持續至少72個小時 但有一個問題 這些測試都是在老鼠身上進行的 科研人員不敢在人類身上測試 因爲這是氯胺酮 這不是一般的東西 請注意科研醫學領域內的氯胺酮 它依然是管制物品 衆所周知 如果你想發明出一款新的抗抑鬱藥 最終必須在人類身上測試 但在測試的過程中 你首先得知道用什麼劑量去測試 劑量低了不起效 劑量高了搞不好出人命 並且還得必須知道在高劑量下 人類會發生什麼反應 那就意味着測試過程中的超高使用劑量 在人類身上 如果測試過程中翻車了 把測試者給弄死了 那這是反人類的 在正統的科研領域 沒人敢這樣幹 尤其是氯胺酮 這玩意劑量低了不管用 劑量高了產生幻覺或者上癮 劑量再高了當場把人給毒死 所以抑鬱症領域的氯胺酮 科研遲遲無法推進 在最開始 氯胺酮在人類身上的抗抑鬱作用 不是通過科研人員驗證的 而是通過一批微妙的人員 咱剛剛提到過PCP這種化合物 1970年代吸PCP的藥物濫用人員 當他在黑市上買不到PCP的時候 當他斷藥的時候 會陷入嚴重的戒斷反應 非常抑鬱 類似於抑鬱症發展到極端的狀態 那麼這批人會從灰色渠道 搞來醫用級氯胺酮注射液 繼續濫用 這時候他就不抑鬱了 這時候就開心快樂了 產生了與PCP幾乎一樣的幻覺 新快感並且過癮 科研人員注意到了 藥物濫用人員 使用氯胺酮的抗抑鬱效果 相當於一部分吸毒的人 無意中幫助科研人員測試出了 氯胺酮在人類身上的抗抑鬱效果 因爲他們使的劑量太大了 然後在科研領域 氯胺酮逐漸被測試用於治療 嚴重抑鬱症 它有一個特點就是 快速起效和持續作用 主要針對男智性重度抑鬱症 甚至雙向情感障礙 甚至自殺意念 2012年在科研領域測試出 單次注射氯胺酮後 雙向情感障礙患者的抑鬱症狀 和自殺意念 在40分鐘內得到改善 那麼你會問 爲什麼非得追求這麼快的起效速度 爲什麼非得追求40分鐘就起效 因爲一部分的嚴重抑鬱症 當事人他可能當天就不想活了 甚至立刻就不想活了 然而常規的SSI抗抑鬱藥 需要45天左右才能穩定起效 那時候黃花菜都涼了 並不是他失去了生活下去的勇氣 而是他的抑鬱症實在太嚴重 任何人類 抑鬱症嚴重到一定地步的時候 都頂不住 這時候與個人的求生毅力無關了 這時候當事人的人生觀 價值觀 已經徹底崩塌了 他沒有任何想活下去的意念了 這時候你用嘴是勸不回來他的 所以新的抗抑鬱藥科研訴求 是快速起效 儘可能當場起效 這是爲了在極端狀況下拯救生命 先把人救回來 別的事以後再說 2018年測試出 氯煙酮的上述功能 人類最低快速起效劑量爲 0.5毫克每公斤 專門測試用於急救 尤其是在24小時內 有自殺意念的當事人 專門爲了救他們的命 但這僅限於高權限科研機構 因爲氯煙酮是管制物品 事已至此 我來簡單解釋 氯煙酮的化學結構 咱們剛纔所說的氯煙酮 它是外消旋混合物 最初製藥廠就是這麼發明 並且合成出來的 它一問世就是一種混合物 其中一半是左旋體氯煙酮 另一半是右旋體氯煙酮 二者比例爲1比1 這種外消旋混合物 甭管是液體還是粉末 裏邊的左旋體右旋體 比例永遠是1比1 徹底完全的混合在了一起 你沒法把它的左旋體 右旋體拆分出來 你也沒法做熟性分離 因爲它已經混在一起了 外消旋混合物 就意味着裏邊有不同的東西 分別是左旋體和右旋體 並且這些不同的東西 各自在人體內代謝產物 又是另一堆不同的東西 氯煙酮在人體內 會先後代謝成5種化合物 再加上氯煙酮 左旋體右旋體本身 一共是7種化合物 所有這一切的東西 都會在人的血管裏蔓延 發生化學作用 或者不發生化學作用 發生腦內作用 或者不發生腦內作用 所有的主流科研人員 都想知道 到底是啥東西起了抗抑鬱作用 到底是左旋氯煙酮 還是右旋氯煙酮 還是各自的代謝產物中的 其中一種或多種 起到了抗抑鬱作用 必須整明白 到底是誰打中了什麼靶子 從而產生抗抑鬱效果 然而這個問題 自從氯煙酮發明以來 將近40年都沒有解決 從1997年開始 纔有人想去解決 並且付出實際行動 1997年2月1日 歐洲神經精神藥理學 第七卷第一期 25頁到38頁 使用正電子發射斷層掃描 在健康志願者中 有左旋氯煙酮和右旋氯煙酮 產生的葡萄糖 利用的差異的精神病理學和模式 論文中表達了觀點 右旋氯煙酮會產生精神病反應 包括人格解體和幻覺 左旋氯煙酮在相同劑量下 不會產生任何精神病症狀 正電子發射斷層掃描顯示 右旋氯煙酮導致 額葉皮層和丘腦的葡萄糖利用顯著增加 左旋氯煙酮正相反 總的來說這些結果表明 右旋氯煙酮導致了 氯煙酮的急性精神狀態 在美國楊森製藥廠開發了 右旋氯煙酮鼻噴劑 用於治療男智性抑鬱症 工業代號JNJ54135-419 其中的JNJ就是J&J Johnson & Johnson強生公司 右旋氯煙酮鼻噴劑 是基於一項雙盲多重心隨機 安慰劑對照試驗的結果發明而來 試驗中報告了 通過靜脈輸注對男智性抑鬱症患者 顯示出快速而強大的抗抑鬱作用 兩小時就能起效 但副作用是頭疼、噁心、精神分裂 楊森製藥廠提交給美國藥監局的 5項三期臨牀試驗中 只有兩項顯示陽性結果 這意味着3%的測試是失敗的 或者不穩定的 或者報廢的 儘管如此 2019年3月5日 美國藥監局批准了 右旋氯煙酮鼻噴劑 與口服抗抑鬱藥 聯合用於治療男智性抑鬱症 因爲在極端的重度抑鬱症領域 要求迅速起效去拯救生命 那麼這款化合物 它是唯一把科研走到底的 美國藥監局發了慈悲 給它開了綠燈 按理說它不應該上市的 因爲氯煙酮是管制物品 楊森製藥廠的右旋氯煙酮 也是三級管制 由於存在嚴重不利影響的風險 鼻噴劑在美國只能通過 風險評估和緩解策略下的 受限分銷系統獲得 2019年12月 鼻噴劑在歐洲獲批 用於治療男智性抑鬱症 我在之前的禁毒科普節目中 已經提到過氯煙酮 通常認爲氯煙酮的快速抗抑鬱作用 是通過阻斷大腦NMDA受體實現的 這種阻斷導致了 追體細胞去抑制 導致了骨胺酸能傳遞爆發 隨後氯煙酮的抗抑鬱作用 需要激活AMPA受體 說人話就是 氯煙酮它阻斷了大腦NMDA受體 間接導致激活了大腦AMPA受體 實際上真正的作用 極有可能發生在AMPA受體 然而目前沒有任何一款 其他化合物能如此大規模 爆發式的激活AMPA受體 目前的科研方向有兩個 一,繞過氯煙酮這東西 用其他化合物直接大規模激活AMPA受體 科研主力是2019年的 中國和日本化學家 二,對AMPA受體進行正變構調節 整體提升運轉功率 科研主力是1980年代的俄語化學家 其中一方向的主力是 日本化學家喬本 他受到了三個財團的資助 分別是 日本住友 日本大種 日本大正 喬本博士持有兩個專利 一,左旋氯煙酮在藥物中的應用 專利號WO2015 037248 第二個專利 右旋去甲氯煙酮的藥物應用 專利號WO2018079693 但是這些東西對大腦的影響 衆說紛紜 因爲氯煙酮系列化合物影響了 腦子裏太多的系統 它對應了太多的受體 它跟這些受體有超強的親和力 包括NMDA受體 沒有阿片受體 Kappa阿片受體 西格瑪二受體 多巴胺第二受體 膽鹼M1受體 閹鹼α1-7受體 去甲腎上腺素轉運體 多巴胺轉運體 甚至磁基素α受體 如此多的作用通道 隨便拿出來一個通道 就得花上億美元去研究 去驗證去測試 並且通到互相之間的影響 那更復雜 就像一個暗箱 裏邊互相交織在一起 牽一髮而動全身 現在需要找到到底是哪個一發 大家都想找到負面作用更低 正面作用更強或更柔和的 快速起效抗抑鬱藥 並且把它發明出來 並且讓它上市 但是氯胺酮系列化合物 它誕生自PCP 這一堆東西本質上 都是大腦NMDA受體解抗劑 這個受體一旦被解抗了 就會產生很麻煩的連鎖反應 有好的也有壞的 這一系列化合物 從骨子裏邊 從DNA裏邊就帶着 很麻煩的副作用 並且這些副作用的問題 一直沒有從根上得到解決 只能說得到了一部分改善 但我認爲這些人的努力 值得被尊重 並且他們真的在一點一點進步 最後不要忘了咱們的標準結局 我們保護自己的最高效率方式 就是不去傷害別人 並且不去傷害自己