從膽汁酸到次級膽汁酸：腸道菌群如何影響消化、代謝、吸收？

哈嘍大家好 我們今天要聊的是 腸道菌群和膽脂酸的代謝之間的這種雙向的關係 以及它在健康和疾病當中所起到的重要的作用 我們先來聊膽脂酸的基礎 就是它的合成和它的腸肝循環 對 那在這個過程當中呢 其實肝臟是起到了非常關鍵的作用 那肝臟是如何把膽固醇變成初級膽脂酸的 然後這些初級膽脂酸又有什麼樣重要的生理功能嗎 膽脂酸其實它就是肝臟用膽固醇合成的一類類固醇分子 那它既可以幫助我們消化脂肪 還有脂溶性維生素 同時它也是一種信號分子 可以調控糖質代謝能量平衡和免疫反應 那初級膽脂酸呢 它包括膽酸和額去氧膽酸 那它們在肝臟裏面會進一步的和肝氨酸或者牛黃酸結合 就會形成更易溶於水的結合型膽脂酸 然後這些膽脂酸呢 當我們攝入了食物之後 就會隨着膽汁一起被釋放到小腸裏面去 對 然後就會起到一個生物表面活性劑的作用 把脂肪乳化成非常微小的顆粒 這樣就會便於脂肪酶去消化 然後促進脂肪和脂溶性維生素a d e k的吸收 ok 然後我們說一下初級膽脂酸是怎麼在腸道細菌的作用下變成次級膽脂酸的 這個過程當中有哪些關鍵的反應和關鍵的細菌參與呢 這個過程其實就是當初級膽脂酸進入到腸道之後呢 就會被腸道菌群所產生的一些酶進行一系列的生物轉化 那這個時候呢 就會形成次級膽脂酸 那這裏面有兩步反應是非常關鍵的 第一步呢 就是膽鹽水結酶 把初級膽脂酸上面的肝胺酸或者牛黃酸去掉 這一步反應呢 是很多腸道細菌都可以進行的 第二步呢 是更有特異性的 就是七alpha脫腔積化酶 他會把七alpha位的腔積給去掉 那這一步呢 主要是縮菌鼠來完成的 ok 然後這兩步反應之後呢 就會讓初級膽脂酸變成脫氧膽酸和石膽酸 這就是兩個最主要的次級膽脂酸 明白了 那什麼叫腸肝循環 然後這個循環對於膽脂酸的利用以及我們人體的健康到底有什麼樣的意義呢 腸肝循環其實就是說 當膽脂酸進入到小腸的末端之後呢 有95%的膽脂酸都會被重新吸收回血液 然後通過門禁脈又回到肝臟 那肝臟呢 就會再次把它們分泌到膽脂裏面 然後又進入腸道 那這樣的一個過程呢 一天可以循環4-12次 哇 所以就可以讓有限的膽脂酸反覆的被利用 然後維持我們體內膽脂酸的水平的穩定 同時也可以保證我們的消化和代謝能夠正常的進行 沒錯 那接下來咱們具體說說次級膽脂酸的結構特點和它的信號功能 那它在結構上面跟初級膽脂酸有什麼差別 然後這些差別又會如何影響到它的水溶性 輸水性 以及它的信號調控能力呢 次級膽脂酸其實它就是初級膽脂酸經過腸道細菌的作用之後 去掉了一些槍擊 然後這樣的一個結構的改變呢 就會讓它的水溶性變差 輸水性變強 所以它就更容易和細胞膜上面的受體去結合 那它的信號調控的功能就會比初級膽脂酸要大大增強 它可以激活fx2 tgr5這些受體 然後來參與到糖質代謝能量平衡免疫反應這樣的一些過程當中 那次級膽脂酸的生成和功能到底有多依賴腸道菌群 然後它和宿主之間到底存在哪些雙向調控的關係呢 其實次級膽脂酸的形成必須要依靠腸道里面的一些特定的細菌 比如說縮菌鼠 泥桿菌鼠 對 這些細菌的代謝活動是不可或缺的 然後它一旦生成之後呢 就會反過來去影響這些細菌的生存環境 ok 適量的次級膽脂酸是對我們的健康有益的 但是如果它的量太多的話 比如說dca和lca太多 就會引起氧化應激和dna損傷 好的 我們接下來就要聚焦到這個腸道菌群參與次級膽脂酸生成的關鍵步驟 ok 那這個脫結核反應和脫腔積反應到底是怎麼發生的 然後都有哪些細菌和黴參與到了這個過程當中 整個過程的第一步就是脫結核 那這一步呢 是由腸道細菌產生的膽鹽水結黴來催化的 它會把結核型的初級膽脂酸 比如說肝胺膽酸 把它的肝胺酸或者牛黃酸切下來 然後變成遊離型的初級膽脂酸 這一步反應呢 是很多細菌都可以進行的 比如說尼桿菌屬 縮菌屬 那第二步呢 脫搶擊反應又是怎麼回事 脫槍擊反應就是第二步 那這一步呢 是更有特異性的 它是由縮菌屬裏面的一些細菌 比如說clostridium scandens 還有尼桿菌屬 他們會用一種非常複雜的黴系統 叫做貝操縱子編碼的黴 把初級膽脂酸的七alpha位的搶擊給去掉 比如說膽酸就會變成脫氧膽酸 然後額去氧膽酸就會變成石膽酸 ok 那腸道菌群到底是怎麼通過這些黴來調控刺激膽質酸的生成的 然後這些膽質酸在結構和功能上會發生什麼樣的重大改變呢 膽炎水解黴其實在我們的腸道微生物裏面是廣泛存在的 然後它的活性高低是直接跟尼桿菌屬 縮菌屬這些菌的數量是相關的 所以它的作用就像是一個開關 會決定刺激膽質酸能不能夠生成 那一旦這些菌群把膽質酸的結構改變之後呢 膽質酸就不再是單純的消化輔助分子了 它就變成了可以影響我們的代謝免疫等等生理過程的重要的信號分子 對 那下面咱們談談參與刺激膽質酸代謝的關鍵菌群 就這集中群 縮菌屬 尼桿菌屬 乳酸桿菌屬 還有雙氣桿菌屬 他們到底各自在刺激膽質酸的生成當中扮演了什麼樣的角色 縮菌屬裏面呢 有一種叫clostridium skindens 它可以把膽酸轉化成脫氧膽酸 這是一個非常關鍵的步驟 然後尼桿菌屬呢 它是可以產生大量的膽鹽水解酶的 它可以把結核型的膽質酸水解成遊離型的 爲後面的脫腔肌反應做好準備 那乳酸桿菌屬和雙氣桿菌屬呢 他們又起到什麼作用 乳酸桿菌屬和雙氣桿菌屬 他們都有膽鹽水解酶的火性 ok 他們主要是參與膽質酸的脫結核 然後他們的數量的多少也會直接影響到次級膽質酸的生成量 所以這些菌群他們其實是分工協作的 通過各自的酶系統把初級膽質酸一步步的轉化成次級膽質酸 對 然後來影響我們身體的代謝和免疫狀態 沒錯 然後我們要聊的下一個話題就是 次級膽質酸在代謝調節當中的有益作用 ok 那這些次級膽質酸到底是通過怎麼樣的分子機制 來調控我們的糖質代謝和能量平衡呢 次級膽質酸其實它是作爲一種信號分子 ok 它可以激活兩種受體 一種是核受體fx2 另一種是膜受體tgr5 然後通過這兩種受體來調節我們全身的代謝 聽起來他們像是體內的交通指揮員 那他們具體是怎麼指揮的呢 比如說石膽栓和熊去陽膽栓 他們是可以激活fxr fgf15通路的 然後來抑制膽固醇7α產化酶的火性 這樣的話就可以減少膽固醇向膽脂酸的轉化 同時也可以幫助降低膽固醇和甘油三質 改善肥胖小鼠的代謝紊亂 ok 然後另外一條通路就是tgr5被激活了之後呢 可以促進腸道l細胞分泌glp1 然後來增強胰島素的分泌和敏感性 同時也可以提升能量的消耗 最終幫助我們維持胰島素的敏感性 調節糖質代謝 穩定能量的平衡 那次級膽質酸在免疫調節和腸道健康當中 具體發揮了哪些積極的作用 它的機制是什麼 首先次級膽質酸它可以抑制炎症 就比如說lca的一些代謝產物 它是可以抑制醋鹽的th17細胞的分化的 然後在結腸炎的小鼠模型裏面 如果補充了次級膽質酸的話 是可以減輕炎症的症狀的 另外它還可以通過影響腸道細菌的組成 來間接的抑制慢性炎症 所以次級膽質酸它是通過調節免疫細胞來發揮作用的嗎 是的 就是次級膽質酸它可以激活fxr受體 然後來促進調節性t細胞的分化 這個是可以幫助我們維持免疫耐受 避免過度的免疫反應 然後同時呢 它還可以刺激腸道幹細胞的增值 讓我們的腸上皮能夠不斷的更新 維持屏障的完整性 所以它其實是通過激活fxr受體來整合菌群的穩態 屏障的功能和免疫的平衡 那次級膽質酸如果一旦失衡 會帶來什麼樣的危害 比如說它的水平異常升高跟癌症風險的提升到底有什麼樣的關係 當刺激膽質酸當中的脫氧膽酸和食膽酸的濃度變得很高的時候 它是會變成明確的致癌物的 很多研究都發現 節肢腸癌 食管癌 還有肝癌這些患者的糞便裏面 這兩種膽質酸的含量都是比健康人要高很多的 所以它的代謝失衡也可以作爲節肢腸癌的一個早期的預警信號 那dca和lc具體是通過哪些機制來推動癌症發生和發展的呢 一方面呢 他們可以刺激細胞產生活性氧 然後引起氧化應激 直接損傷dna 這是它的一個方面 另一個方面呢 就是dca還能夠激活wnt beta-catenin等猝癌信號通路 然後來推動癌細胞的增值轉移 所以這就是爲什麼刺激膽質酸的失衡會增加多種消化系統腫瘤發生的風險 那刺激膽質酸代謝失衡和這些常見的消化代謝疾病 比如說炎症性腸病 非酒精性脂肪性肝病 還有節肢腸癌和食管癌到底有什麼樣的關係 如果刺激膽質酸的濃度太高 或者說代謝出現紊亂的話 是會直接損傷我們的腸道屏障和肝臟的 比如說在炎症性腸病患者當中 往往是刺激膽質酸水平下降 初級膽質酸涮高 然後高濃度的dca會讓腸上皮細胞凋亡 激活炎症小體 釋放炎症因子 讓你的炎症越來越厲害 所以說膽質酸的平衡真的是非常重要 是的 你說的對 比如說在非酒精性脂肪性肝病患者當中 他的血清裏面的刺激膽質酸是明顯升高的 然後這些膽質酸會促進肝臟的脂肪堆積 激活炎症通路 打亂肝臟的代謝 然後節肢腸癌和食管癌也是 高濃度的dca和lca會引起氧化應激和dna損傷 所以說刺激膽質酸的失衡它不僅僅是一個結果 它更是推動疾病進展的一個關鍵因素 那我們現在來關注一下這個菌群和膽質酸之間的雙向調控網絡 那腸道菌群到底是怎麼通過自己特有的酶系統來決定刺激膽質酸的種類和比例的 然後這些膽質酸又會如何反過來影響宿主的代謝和免疫呢 腸道菌群就像是一個小小的工廠 ok 比如說縮菌鼠 泥桿菌鼠這些細菌 它會用自己的一套酶 比如說膽眼水解酶 把我們肝臟合成的初級膽質酸轉化成各種次級膽質酸 所以有什麼樣的細菌就會決定你產生什麼樣的膽質酸 然後這些膽質酸當中呢 像dca lca他們又會作爲信號分子去和我們細胞裏面的fxr tgr5這些受體結合 ok 然後通過這些受體來影響我們的新陳代謝還有免疫反應 那膽質酸又是如何去塑造腸道菌群的組成的呢 就是哪些方面是對維持 腸道的衛生態平衡特別關鍵的 膽質酸其實是有很強大的抗菌的能力的 特別是遊離型的膽質酸 它可以抑制很多有害菌的生長 ok 所以它是一個天然的腸道衛生態的守護者 然後反過來呢 有些刺激膽質酸 比如說石膽酸lca及其代謝產物 它又會選擇性的去促進一些有益菌的生長 比如說是年蛋白阿克曼氏菌 這種菌跟我們的腸道屏障和代謝健康都是非常相關的 然後lca還可以刺激調節性t細胞的分化 ok 所以這就是一個非常精密的雙向調控的網絡 讓我們的腸道生態能夠處於一個動態穩定的狀態 行 那我們接下來要講的就是刺激膽質酸代謝的個體差異到底是怎麼來的 就是飲食 年齡 遺傳和腸道菌群這幾個因素 是怎麼各自或者共同的來影響每個人的刺激膽質酸的水平呢 其實每個人的刺激膽質酸的水平之所以不一樣 就是飲食 年齡 遺傳和腸道細菌共同作用的結果 比如說你吃的是高脂高蛋白 那會刺激肝臟多合成初級膽質酸 那如果你吃的是很多膳食纖維 那它就會綁定膽質酸 讓它排出去 同時 膳食纖維還會給腸道里的有益菌提供養分 比如說你敢菌屬 然後來改變膽質酸的代謝 聽起來飲食的影響真的很大 那年齡和基因會起到什麼樣的作用呢 年齡也是很重要的 隨着年齡的增長 我們肝臟合成膽質酸的能力就會下降 這個主要跟cyp7a1這個酶的表達量減少有關 然後基因的話就是比如說cyp7a1和cyp8b1這些膽質酸合成酶的基因 如果有變異也會影響膽質酸的合成 再加上不同年齡段的腸道細菌的組成也有很大變化 所以就是兒童和成年人的膽質酸的種類是非常不一樣的 那腸道菌群的生態是通過什麼樣的方式來影響刺激膽質酸的代謝的呢 關鍵就在於每個人的腸道細菌都有一套自己的酶 比如說bsh酶和bia操縱子 它會決定你初級膽質酸變成次級膽質酸的能力 所以細菌的組成不一樣 你的次級膽質酸的水平肯定就會有很大的差異 然後他們其實跟膽質酸之間是一個互相影響 共同進化的關係是一個非常複雜的生態系統 原來是這樣 那瞭解這些差異的來源 對於我們做個性化的健康管理到底有什麼用呢 只有知道了每個人的飲食 年齡 基因 還有腸道細菌是怎麼影響刺激膽質酸的代謝的 我們才能夠設計出更精準的適合個人的飲食和干預的方案 然後去改善你的消化代謝 還有整體的健康狀況 ok 所以這是未來實現個性化健康管理的一個很重要的基礎 沒錯 那我們來進入下一個非常實用的話題 就是飲食調整是如何優化膽質酸代謝的 ok 首先我們來看一下可溶性膳食纖維它到底是通過哪些機制來影響膽質酸的代謝 來改善腸道的健康呢 可溶性膳食纖維它可以被我們腸道里的細菌發酵 然後產生短鏈脂肪酸 那短鏈脂肪酸它是可以給我們腸道的細胞共能的 讓我們腸道的屏障更加堅固 同時呢 它還可以讓我們腸道里面的遊離牛黃酸和脫節和膽質酸的水平上升 ok 然後刺激膽鹽水解黴的活性 來推動初級膽質酸向次級膽質酸的轉化 所以這樣的話就可以優化我們膽質酸的組成 讓我們的腸道細菌更加健康 那我們每天到底該怎麼吃 吃多少才能真的通過飲食來優化膽質酸的代謝呢 最基本的就是每天要保證25-30克的膳食纖維的攝入 那你可以多吃一些全穀類 新鮮的蔬菜 水果和豆類 比如說燕麥 蘋果 各種豆子 橘具 還有柑橘 這些都是非常好的選擇 然後要儘量的減少紅肉油炸食品和加工肉類的攝入 因爲這些高脂肪高蛋白的飲食會刺激刺激膽質酸的過量產生 增加你的健康風險 那你可以把這些不好的蛋白質的來源換成魚類 禽類 然後用一些比較健康的烹飪方式 比如說蒸煮燉來代替煎炸 這樣的話就可以更好地去調控膽質酸的代謝 那我們接下來要聊的是這個干預方法 像葛根 枸杞 山楂 黃芪這些東西 他們到底是通過哪些活性成分 哪些作用機制來調節膽質酸的代謝的 比如說葛根裏面含有的葛根素 它可以讓AKK菌這種友誼菌的數量上升 然後幫助改善胰島素抵抗 枸杞裏面的枸杞多醣可以激活FXR FGFR15FGFR4這條膽質酸的代謝通路來減輕炎症 然後山楂的提取物是可以調節FXR和TGR5受體來影響膽質酸的代謝 對心血管也有好處 黃芪裏面的黃芪多醣可以調整腸道細菌的組成 讓雙芪桿菌乳桿菌這些友誼菌變得更多 OK 然後逆轉高脂飲食帶來的一些代謝問題 它們是可以同時作用於多個環節 比如說它可以影響膽質酸的合成轉化 還可以影響膽質酸的受體信號通路 OK 然後還可以調節腸道里面的友誼菌 所以它是一個多把點的協同的調節 那它就可以更有效的去改善膽質酸代謝的紊亂 而且它比起單一成分的藥物 它的整體調節的優勢是非常明顯的 好的 然後我們要聊的是益生菌和運動這一對組合 他們是怎麼各自或者說一起去影響腸道菌群和膽質酸的代謝的 有沒有一些具體的菌株 具體的運動方式是特別值得推薦的 其實多物種的益生菌複合物 比如說vsl3 它是可以大幅的改善我們腸道菌群的結構的 它可以讓你感軍屬 乳感軍屬 還有雙起感軍屬 這些友誼菌變得更多 然後同時呢 抑制一些潛在的有害菌 運動的作用呢 是不是也有一些比較有意思的發現 有啊 像快走 慢跑 游泳 騎自行車這種中等強度的有氧運動 它是可以增加我們體內熊去氧膽酸這種有益的膽質酸的含量的 然後減輕肝臟的炎症和脂肪變性 幫助非酒精性脂肪肝的患者恢復肝功能 建議是每週進行150分鐘的中等強度運動 或者75分鐘的高強度運動 分多天進行 那如果把益生菌和運動結合在一起 會產生什麼樣的效果呢 這兩種方法一起用的話 會比你單獨用一種的話 對腸道菌群的改善 對膽質酸代謝的調節 以及對整個身體的代謝健康的促進都要好很多 ok 所以它是一個需要長期堅持的綜合的干預措施 才能夠真正的重塑我們的菌群和膽質酸的穩態 最後我們要講的就是日常飲食的實踐 就是一些具體的大家可以操作的生活技巧 ok 比如說怎麼通過吃來調節膽質酸的代謝來改善腸道的菌群 有沒有一些比較簡單的 大家可以照着做的建議 最直接的其實就是每天要保證攝入25-30克的可溶性膳食纖維 包括新鮮蔬果 全穀物 葛根等 好了 今天的內容就到這裏了 我們下期再見 拜拜