胰臟癌的精準醫療 20220618 Updates in the Therapeutics of Pancreatic Cancer

各位線上的聽眾大家好 我是林口長庚醫院血液腫瘤科吳教研醫師 很開心可以在線上來跟大家分享今天的主題 因為我擔心網路訊號可能不太好 有時候會不穩定影響到大家聽的感覺 所以我採取預錄的方式 等一下Session結束之後會有Q&A的Session 到時候會上線來跟大家討論 歡迎大家有問題可以在那時間提出來 我們再來一起來對於這樣的一個癌症 來做一個進一步的討論跟分享 大家知道說胰臟癌其實是在臺灣 或者大家在新聞媒體上都看過 聽到說它是一個非常非常惡性的一個疾病 可以看到在這2020年在美國 他們在胰臟癌受的癌症排名來說的話 是發生率是第13名 但是可以看到它的死亡率是在前10名 是排名在第7名 那這個結果跟臺灣的一個癌症資料 是很類似的一個情況 那大概 所以這來看看我們臺灣的資料 在臺灣的癌症資料庫可以看到說 在所有的癌症發生前10名 並沒有胰臟癌的蹤跡 但是相對來說在所有的癌症 它的死亡率來說 胰臟癌也是排名第7 跟美國是非常類似的情況 那胰臟癌的發生率在臺灣 如果以所有癌症來看 大概也差不多在13名、12名左右 所以說不要說它的一個死亡率 其實是非常高的一個癌症 那接下來我們可以看到說 接下來我們可以看到說 這一篇研究在過去的一個 胰臟癌在臺灣的一個發生率跟死亡率 那藍色線是它的一個發生率 那紅色線是死亡率 看起來在過去 這10幾20年來說 是一個不斷的一個上升的趨勢 那每年癌症的一個update的一個資料 看起來每年大概會多增加 1、200例的一個情況 那可以看到發生率跟死亡率 它們差距 其實在一開始並不是那麼大 那後來慢慢的拉開 但是其實大部分發生跟死亡率 非常接近的一個情況 那可以看到最新在108年 這個癌症登記的部分 發生個案男生大概1500人 女性是接近1300人 所以總共是 2800位胰臟癌的病患 那死亡的個案數的話 加起來的話 大概是2400多人 所以其實如果這樣初步推算 它的一年之內死亡率大概 接近八成到九成 所以這是一個蠻惡性的一個 癌症在這個 整體所有的癌症中 胰臟癌是一個非常惡性的 那胰臟癌其實可以看到說 其實因為胰臟的位置 所以真正能夠用組織拿到一個 病理的切片 不管是一個Biopsy或Cytology 那看起來總共病理證實 只有2000多位 大概佔了所有病人的八成左右 意思就是說其實有 20%的病患他在診斷的時候 並沒有辦法取得足夠的 一個組織來做一個病理報告 可能是用影像學用電腦斷層 核磁共振等 做臨牀的判斷 那我們得到一個好的組織 可以看到說其實大部分 還是以這個Adenocarcinoma 就是我們傳統的胰臟癌為主 那可以注意一下其實還有一部分 大概接近7%的病患 他是一個Neuroendocrine Tumor 那相對來說他是比較 Benign的一個Behavior的一個Tumor 那還有一些其他的Morphology 大概他的病理的 一個情況是這樣 那其實大眾還是以Adenocarcinoma 為主,那所以我們臨牀上 我們在治療胰臟癌 一定要得到一個好的組織 切片告訴我們說他是哪一類的 一個腫瘤,這樣我們臨牀上 才能針對這樣的胰臟腫瘤 做他給予病人一個比較好的 治療的一個建議 那可以看到最新的Aden資料 總共2800位 胰臟惡性腫瘤的病患 其中化學治療 佔了,主要治療的是佔了 50%,大家可以看到難度 比差不多,大概五成的病人 是使用,接受化學治療 那手術的部分 大概佔了四分之一左右 那所以,那其中有一部分 可能是因為他是Neuroendocrine Carcinoma 並不針對我們常見的 所謂的胰臟癌,那整體 看起來,有些病人可以看到 有四十幾,大概四成左右的病患 他是接受Palliative 就是緩和治療,並沒有接受一個 Aggressive的一個Treatment 所以可以看到其實有蠻大的 比例的病患,他其實 一診斷以後,就沒有辦法接受 好的一個治療,那也反映 出來可能他的一個診斷是比較 晚期,那他的一個 治療的疾病的進展 非常的快速,那病人體力 沒有辦法再接受任何開刀啊 化學治療這些,一些積極性的 治療,只能選擇緩和 醫療 那可以看到說,在美國 之前講第七位,那如果 是針對這個 癌症相關的一個死亡率,甚至是 前四名的一個情況 那可以看到如果他一旦轉移之後 他的五年的存活率 只剩下3%,所以有 極少部分的病人可以活超過五年 大部分都在五年之內死亡 那他大部分的診斷是偏向 老人,年紀 比較大的族群 在70歲,那大概 有40%的病患,他是 大於75歲 所以他算是一個年紀比較大的老年 疾病,也因此 很多病患在診斷之後 並沒有辦法接受一個比較積極性的 一個治療 那臨牀的分歧可以看到說,其實我們在臨牀上 大概,這給大家一個概念 就是我們會分為Resettable 就可以開刀病人,那某些病患 他是Borderline 邊緣性的Resettable,就是可能可以開 也可以不開,那這開刀的 他的開刀開乾淨的機會 就比較低一點,那還有一些病人 是Local Events,就是雖然他沒有 擴散,沒有遠端轉移,但他因為 局部可能 侵犯的比較嚴重,有包到 一些血管,所以沒有辦法做一個 局部的切除,所以他算是 Local Events,那還有一些病人 他在診斷的時候是已經擴散 轉移,那可以看到說 就算在美國,他們在轉移性的 一個障礙,其實在診斷的時候就轉移的 比例是高達6成到7成 那不能開刀的比例 就局部晚期的是 15%到20%,所以大概 一開始能夠開刀的比例,大概頂多 就兩成的病患可以開刀 那大部分8成病人在一開始 診斷就無法做手術 那存活也因為他的Staging有不一樣 如果是擴散轉移 出去的,他的存活大概是半年到 一年的時間,那如果是局部 晚期沒有擴散,雖然不能開刀,他Survivor 大概可以接近一年半左右 的時間,到15個月 那如果可以開刀,可以發現說 其實開刀復發率還是蠻高的 儘管可以開刀,他的平均的 存活也不過大概一年 兩年左右的時間 因此這個算是一個 蠻高惡性的一個癌症 儘管我們可以手術切除,其實 病人只能活平均 中位數大概只能活兩年左右 所以我們需要一個好的一個 全身性的治療來改善這樣一個治療 不管是轉移性的 或是可以開刀的一個病患 那可以看到這是一個蠻 重要的一個臨牀試驗 那當時我們早期只有 5U這個藥物可以 拿來使用胰臟癌,後來有 新的藥物叫卷塞的餅,那 大家都知道說健者這個藥物目前是 胰臟癌的一個標準的治療之一 那可以看到當時的一個Phase 3 Study 來比較卷塞餅VS 5U 當時的一個Primary Endpoint 主要是看Kinko Benefit,可以看到說 他的Kinko Benefit不是指 腫瘤改善的一個情況,而是說 臨牀的症狀會不會改善 那主要是看他的一個疼痛的情況 使用止痛藥的情況是不是有下降 疼痛的Intensity會不會下降 那他的Performance Status 會不會改善,以及他的Body Weight 會不會有增加的情況 所以當時可以看到說他的Kinko Benefit 使用卷塞餅的確會比5U來得更好 是23%VS 4.8% 但可以看到蠻有趣的是 他的Response Rate只有5.4% 不要說只有5.4%病患 他在使用卷塞餅之後可以達到Tumor 的一個明顯的縮小情況 那5U是完全沒有病人是有Response 那整體的一個Survival 其實都很差強人意,從 4點多個月增加到5個月 其實都不到半年的時間 那一年的存活率是 從2%增加到18% 那這大概就是在我們過去 單用卷塞餅一個 治療的困境,病人存活很難 超過半年以上的時間 從卷塞餅 出來之後的話就有很多 Facelift Study希望就用 卷塞餅加上一個藥物 VS 卷塞餅Monotherapy 來希望看看加上一個藥物 會不會比單用卷塞餅來得更好 那當時可以看到 在過去從1997年 到2010年,總共10多年 總共有21個Facelift Study 那我們這裡的話,我們老師 陳錫醫師都會講說他就是一個 Janssen VS Janssen加X 那X可能是標靶藥物 可能是化療藥物 那在這個Meta-Analysis可以看到說 Response Rate如果使用Janssen alone 的話是8.3% 那如果Janssen加X的話 他的Response Rate可以1% 到38%都有被Report 但整體的看起來 他的Program Free Survival就只有 三個多月,他的Overall Survival 就是大概半年左右 那整個 One Year Survival大概就是 20% 那整體來說可以看到說就是 如果 使用這個 卷塞餅alone的話 其實是有比較低的副作用 那如果卷塞餅 加上任何的藥物,其實在Facelift Study 並沒有一個好的結果 看起來並沒有辦法延長這個Overall Survival 那當時是有一個Facelift Study成功 那這Facelift Study成功的話 他是使用卷塞餅加上Tarceva 一個EGFR的Inhibitor 那這Facelift Study成功,但他的Survival 大概只有增加不到 大概半個月不到 只有增加十多天的Overall Survival 所以在臨牀上 其實並不會 所以不太有人會使用這樣的Regimen 在治療障礙的病患 那這是一個過去一個比較 不好的治療的 一個困境,那一直到這個 2010年的時候的話 可以看到說當時有一個Study Design 這個R-Code 11 這個Study,他們是使用一個很強的 一個Regimen叫Forphinose 那Forphinose的話,這是從大腸癌來的 一個Regimen,他是使用 5-U-Lucovirin Oxalprotein,加上Unotikin 四個藥物的Combination Versus Gensapirone 那這樣的一個Study的話,來看看說 這樣的一個組合是不是真的可以改善病人 一個Survival的Outcome 那可以看到說,不管在這個Overall Survival 跟Program Free Survival 都是明顯的改善 Program Free Survival從3.3個月增加到 半年6.4個月 那Overall Survival的話,從6.8個月 Gensapirone增加到 接近一年的11.1個月 也因此這個算是一個蠻 重要跨時代的一個 處方,那對當時的胰臟癌終於 可以從這半年延長到快 一年的時間,算是一個蠻重要的一個 處方,所以Forphinose目前 也在健保有給付,那也是我們 常用,臨牀上常用的一個標準 治療,只是他的副作用相對 來說大很多,所以臨牀上我們會 選擇Performance比較好 年輕的病患來使用,可能會比較得到 好的Benefit,如果年紀大 體力不是那麼好,如果硬要使用Forphinose 其實他得到的一個副作用 他的毒性有可能會 遠大於他病人會得到的一個 Benefit的情況 那可以看到他的Response Rate的部分 使用Gesapirone還是隻有不到10% 那使用Forphinose的話 他的Response Rate有三成 31.6% 加上Complete Response 所以看起來整體來說,他的大幅的 改善這個腫瘤 腫瘤的一個Response Rate 的情況,那當然可以看到說 他有比較明顯的一個Hematology 的Tarsicity 那另外他有增加這個Non-Hematology 的Tarsicity也會明顯的增加 那有些會達到 頭肌上腋,有些沒有,不過整體看起來 的話,他的毒性相對來說 是比較大的,所以要慎選病人 來使用這樣的一個治療 處方 那接下來的話,再過了幾年 就有另外一個藥物出來 叫做這個Napagetazole 那他是一個奈米的一個 包覆的一個 塔森類的一個藥物 那使用這個Napagetazole或叫做 Abrasin這個藥物,加上 Janssen alone 那這個study跟之前的study不一樣,他們只收 第四期有轉移性的 胰臟癌 那剛纔有講過有轉移性胰臟癌,他的一個 Survival Outcome相對來說比較差的 那跟之前的Forfinos 剛才沒有提到,他是有收入 局部晚期跟轉移性都有收入 那這個study他只有收入 就是使這個Metastatic 那可以看到這個Metastatic 他們最後是有達到他們的一個 study的endpoint 可以改善病人Overall Survival 那Overall Survival可以從 6.7個月增加到8.6個月 那可以看到Response Rate 是從7%增加到23% PFS是從3.7增加到 5.5,所以整體看起來 加了一個藥物以後,其實整體看起來 他的一個整體的一個治療的效果 的確是有改善病人的一個 Survival Outcome 那他的Survival雖然沒有Forfinos來得那麼好 主要是因為他們只收入 就只有引入這個Meta的 一個第四期的一個病患 所以他的一個Survival Outcome看起來並沒有那麼好 那整體看起來他的一個 曬肺是比較能夠透明 所以目前健保有幾副這個 加上Abrasive 或叫Non-Plastic Tassel這樣的一個 處方在我們臨牀上使用 那再來另外一個蠻重要的另外study 是從日本那邊 日本開始一個主導的study 那除了日本以外,臺灣也有加入 大概有其中有八幾個 六十六個病人是臺灣的 貢獻,那總共八百多個病人 那這是一個新的藥物 其實也不是很新 新的藥物叫TS-1,他是一個 口服的5U類的一個藥物 那TS-1這個藥物的話 他當時的設計是分為三組 那Gensa是當時標準的 Control組,那TS-1希望 這口服的藥物會不輸 Gensa的病,他們是一個 Non-inferiority的一個design 那另外他們有做另外一個 就是使用Gensa的病像TS-1 那希望這combination會比過去 這個Gensa 單用來得更好,那所以 他們就有這三個on的來做一個對調 那我們直接來看 可以看到說 在Program Free Survival的確 Gensa跟這個 TS-1跟Gensa看起來 這兩條客服是類似的一個情況 他們大概都是四個月左右 那Gensa加TS-1 PFS是5.7個月,稍微好一點 所以他們有達到他們的 預期就是使用這個 TS-1並不會比Gensa 來得更差,那在Over Survival 可以看到說其實這三條線完全 幾乎都是黏在一起的 那大概就十個月左右 那可以看到說他們當時的 Study是希望這個 GS就Gensa的病加上 TS-1比Gensa來得更好 但是看起來是沒有來得更好 沒有達到統計學的意義 那同時也看到說他的TS-1 並沒有輸給 這個Gensa的病,也因此 TS-1目前在臨牀上其實也是一個 蠻重要的一個藥物 那在胰臟癌在臺灣健保局 有給付TS-1這個藥物在胰臟癌的 使用,那可以看到這個Response Rate 單用Gensa的話是 13%,那使用 TS-1是21%,如果 Combination使用Gensa到TS-1 是接近三成的Response Rate 看到Response Rate跟Fovinose 大概三成左右是差不多的一個Response Rate 那可以看到說這是日本跟臺灣 不同的一個族群,那臺灣 有66個病患,那可以 看起來的話這個年紀的分佈 他的Performance還有他的一個 他的Meta的 一個比例,還有他的一個 他的一個Location其實不太 一樣的一個情況,那可以 看到其實在臺灣的一個資料 跟Overall資料在Update的資料可以看起來 雖然整體看起來他的 Overall Survival是三組是沒有 差別的,可是在臺灣可以明顯的發現 使用Gensa加TS-1 的一個Combination的資料,他的 Survival可以接近一年的時間 那會比單用這樣的藥物來得更好 雖然這樣的族群 只有60幾個病患,但可以看到 說在臺灣也許使用Gensa加TS-1 也是一個不錯在第一線 或者一開始在胰臟癌使用 也是一個不錯的處方 那一年的存活率是45% 那所以這樣的處方在健保 目前有幾個用藥 那這是一個長庚 醫院周文琦醫師的 整理的資料,那可以看到在過去 長庚的一個藥物的使用經驗 不管使用Gensa或TS-1 他的Median Survival都只有4個月 那使用Gensa加TS-1 他的Median Survival就可以到達 只有兩倍,8.32個月 所以是明顯的改善 雖然使用Combination 看起來的確跟Clinical Trial 類似,就是使用Combination 他的治療的一個Survival Outcome 是比單用來得更好 那另外也有分析說 我們在使用兩種藥物的組合 跟三種藥物的組合 那兩種藥物包括Gensa 加TS-1或Gensa加Platinum 他的一個Over Survival 大概就是8到9個月 但如果我們可以使用Triple 使用Golf或Slogan的話 他的Survival Outcome看起來是稍微的好一些 那 在這樣的一個情況之下 也許在一些病患 他Performance比較好的情況下 我們會選擇Triple的一個Chemotherapy 來對病人的一個治療 可能會比較好 那所以這是過去的一些 化療藥物的進展 剛剛有講說在1997年一開始 捲射愛比Versus 5U 那看起來他有一個比較好的 Clinical Benefit 所以他Survival是大概5個月左右 那後來的話一些發展 在2011年 出現了For Free Nose這樣的一個廚房 那大幅的改善病人的Survival 那再來叫Gensa Abrasion 就是Gensa-Platinum Combination 或者是使用Gensa 加TS-1 所以這些目前都是在臨牀上在第四期的 一個臨牀來都是常用的一個 治療一個Regimen 至於在臨牀上 要怎麼選擇當然就會根據病人的 Performance還有他的年紀 還有身體狀況還有他預期的一個 效果來做選擇 那所以在過去的化療的話 我們大概最重要的時候 第一個部分就是我們需要做一個好的 一個Tissue Proof 證明他是Adenocarcinoma我們纔能夠 接下來做治療,如果他不是Adenocarcinoma 而是其他的一些Histology 就像是Neuroendocrine Tumor 或者甚至是一些比較罕見的 一些像Small Cell 那當然用的藥物就不太一樣 所以第一個要確定他是Adenocarcinoma 第二個我們要確認 他是Local Advanced Metastasis 他的治療的選擇可能會稍微的不太一樣 病人的Performance是一個重要的 考慮因素來決定我們使用的 藥物的強度以及病人的Tolerance 那當然Baseline的一個 不管血液或者肝腎功能 都要足夠 是OK的,那接下來我們要 考慮一些病人的一些 Underlying Disease 再來的話就來選擇藥物 那剛才提到說我們可以選擇 For Pre-Nose,可以選擇TS1 Basel 或者我們選擇這個Gensar 那Prepasso,都是目前好的選擇 那二線的話 我們目前是有這個 就是Onivine 加上Five-Year Local Variant的處方 也可以考慮使用TS1 Full Force這些處方,都可以在 二線後面選擇,那這個 還是要根據一個病人的情況 來做一些調整 但是化療的進展我們大概 看起來最好的 Survival大概就是接近一年左右 那是不是在 未來有沒有更好的一些 更好的一些處置呢 那當然我們最重要就是 對於選擇一些 非化療的一個Study的話 在目前都在Ongoing中 那最常重要的就是還是要有Tissue Group 那如果沒有Tissue的話 我們大概就沒有辦法去進入一個好的Study 那接下來的話我們會針對 特別的一些Molecule Target 來給予一些相關 相關的一些藥物 那目前臨牀試驗其實大部分都會收 就是在標準治療 至少一線治療Failure之後第二線來使用 因為目前第一線的化學治療 還是最重要的一個藥物治療 那除非病人 第一線以及Failure之後 那在第二線的選擇上 目前還沒有很好的Evidence 所以在二線以上也許可以 根據這個NGS的Data 來做一些治療的一個選擇 那當然病人的Performance 要好一些Study可能只能0到1 有些Study是可以要求到2 那肝腎功能、血液方面 都要正常的,那還有考慮一些 Underlying的一些Disease 那這些東西都要排除掉,不能有感染的情況 那如果DNA跟Hypertension 都要Well Controlled 才能進入這樣的一個Study 那可以看到說有關於這個 目前NGS的一個 Genetic Testing的一個部分的話 在ASCO 2020年的一個建議 他其實會建議說在一開始的時候 是Recommend for the patient 那他可能會 就是在一開始會有 就是有考慮這樣的一個標靶藥物的 治療,那他可能對於 這樣子的一個可能 就是在一線治療之後 可能會有一些額外的一些治療 選擇,因為我們沒有Targeted 不做這個NGS的檢測 我們就沒有辦法知道病人有哪些基因的 變異,那就沒有辦法給予病人 一個好的治療的選擇 那這裡有提到說我們可以討論 檢測包括Gen-9 或Somatic Test 都是Recommended 那有包括我們可以測哪些呢?目前比較強的 Evidence有包括說可以測MSI 或者測這個 Mismatch Repair Deficiency 或測Blockout Mutation 那或者是有測這個N-Track 那我們都知道說這些目前 都有一些Targeted設備在使用 所以如果我們沒測這些 Gene的一些變異的話 我們就不知道病人原來是適合使用 這樣的一個藥物的治療 但這些發生比例其實並不是那麼高 所以真正大部分的病患其實使用 NGS的Testing並沒有辦法 去得到一個足夠的 一個好的 Biomarker來給病人治療 所以這部分可能還是要跟病患來討論 那這是在這個ISMO的一個 他們的一個Report 那可以看到他們的一個Recommendation 做NGS可以發現說其實 如果我們發現Blockout的 Gene Mutation N-Track 或K-RAS, P3CA, B-RAS,還有這個 MDN2, ERBB2 或者是NRG1, ALK, RATE,跟ROS1 這些的話可能會有一些藥物的 一個使用,但其實其中 只有這個Blockout 跟N-Track這是Level 1 那其實大部分都是Level 3 的一個Evidence,相對來說 他的臨牀的一個證據 並不是那麼強,但是如果有驗到 因為在其他癌症有一些相關的經驗 也許是可以拿來使用 那這部分的話其實 就看就是臨牀上的 醫師看看有沒有辦法拿到 這些檢測報告,然後再使用 這樣的藥物去治療,那因為 這些發生的比率都很低,可以看到 都是小於1%,所以驗到機率 並不是那麼高,那臨牀上可以 使用藥物的一個機會 就不是那麼高,那可以看到 NCCM Guideline的話,他們其實在 這部分,他們其實也會考慮說 在這個治療之後,可以做一些 基因的檢測,那可以 發現一些 Fasogenic Mutation 像ATM、Blockout 1、Blockout 2 CDNQA這些 Mispaired Repairment的一個相關的 一些Marker,那TPPV3 STK11,不過這些Marker 可能臨牀上並沒有一個 好的一個治療的藥物,那知道 這些一個基因的變異,也許 可以有機會進入 一些臨牀試驗,或者找到一些 藥物來使用,那接下來就 跟大家來討論跟分析一下 我們過去NGS的一些資料 在胰臟癌的一些檢查 到底有哪些成果,那是不是 有一些好的臨牀試驗告訴我們 它有一個治療的一個 效果,那大家知道說在胰臟癌 九成都是K-Ros Mutation 那Y-type只有在一成 左右,那Y-type裡面的話 就有這些可能是 Druggable的一個Target 那大概佔了其中的一個 接近四成左右,所以 Overall來說其實這個4% 又4成,所以大概只有 4%到5%的病患 他是有機會找到這些的Mutation 使用Targeted Therapy 那大部分的K-Ros 部分的話,目前的藥物都在發展中 那其中在G12C 這個Mutation只有在1.6% 那目前是有些藥物可以使用 等一下會跟大家來介紹 那這是一個 就是在這個過去的一些 研究發現說K-Ros佔第一名 那PTV3是 第二名63%,那Smart 4 跟CTK-N2A都佔了兩成左右 但目前來說並沒有一個好的 Target,那大部分還是一個 K-Ros Mutation,那可以看到說 在這個Tumor的Progression中 其實有分這個K-Ros是很重要 那後續還有一些Tumor Suppression 菌的一個異常才會造成 這個Cancer的一個 胰臟癌的原因 那這在胰臟癌的話,目前抓到的Target 大概有這一些,這個反覆提到的部分 那其實比例上都小於1% 大概比較多的就是這個 勃卡或MR這部分 可能有報導到2%左右 那這鶴兔ERBB2 可能有一些報導3到5% 不一定,那B-Rof 那其實比例上都很少,所以加起來 大概就是5%左右的病患 他可能會有一個比較好的一個 治療 那這Polo Study是一個Face-to-Face Study 他是在使用這個 找出一些病人,他使用第一線化療 之後沒有Progression是有效的病人 那他們在後線的話 就Randomize圖兩組 那當然他們這些病人他們 他們就是有抽血去看他們 是有Gene-Line的一個勃卡的Mutation 那他們Randomize兩組,一組是使用 一個PAR Inhibitor叫Aura Aura PARI,那另一個 是使用PARSIBO,那他們看看 會不會改善病人的Progression-Free Survival 那大家知道說這個Study 的話是一個不禮遇招,因為他在 Progression-Free Survival的部分 是明顯的是Aura PARI這樣的藥物 對於有勃卡Gene-Line Mutation 的Mentality,那Pancreatic Cancer 是有Benefit的,那雖然 在Overall Survival兩條線是交纏在一起 不過可以看到Long Term的Overall Survival 是Aura PARI還是會比這個 傳統的一個PARSIBO 還來得更好 那可以看到說,這個是一個蠻重要的 因為可以看到他的Overall Survival居然在 二線以後可以到一年 一年半左右 表示說這些病人其實他的一個 整體的Survival Outcome是相對來說比較好的 那主要的原因是因為他 選擇的一些病人,他對於這個化療 是特別有效的病人 因為他要打了一些化療,使用 Protein-Based Chemotherapy沒有Progression 他們認為這樣的病人是比較 適合 使用PAR Inhibitor的這些病人 因為他對於這個Chemotherapy效果也比較好 那使用這樣子 二線以後使用這個Aura PARI 的PAR Inhibitor做一個Maintenance的一個 治療,那看起來也的確 達到他們Primary Endpoint 那也因此這個藥物 目前在臨牀上是有喪失的 也拿到了臺灣FDA的 Proof,但目前健保是沒有 給付在這樣使用 那另外再值得一提是在這個臨牀試驗中 他的一個Blockout Mutation 他們說是大概7.45% 左右,但在臨牀上我們很少 驗到這樣的一個情況,所以大概 在臺灣我們差不多預估 3-5%頂多,那其實 真正大概多少的比例目前還是 未知的情況 那在過去的FDA的話有 Approve一些 其他一些治療,像就是這個 Agnostic Indication,就是說不分癌種的 如果病人有這個MSI-Hide 或DMR的一個情況就可以使用 Primary Lumine,那如果有N-Track 的Fusion的話可以使用 這兩個一個N-Track的Inhibitor 那看起來都有不錯的效果 那在KINO-1658 它是一個使用Primary Lumine 這個沒有缺乏Inhibitor在MSI-Hide Non-Coronary Artery Cancer 那總共有223個病患 那看起來的確 使用在Prevent Free Survival 跟Overall Survival 在大概有三成病人是有 達到一個很好的Dual Board Response 那Survival Rate也超過50%以上 那看在 在這個兩年有超過50% 接近50% 所以看起來整體的一個Outcome是蠻不錯 所以單獨使用在這個MSI-Hide 的一個病患的確是比較好 但其實我們看一下 如果單純把一個障礙拿出來看的話 它的Response Rate就相對於其他癌症就沒有那麼好 它的Response Rate只有18% 那Peer Phase只有2.1個月 Median Overall Survival只有4個 其實相對來說是比其他的癌症來的差一點 那還是有少部分病人 達到一個Complete Response 所以如果它有Response看起來是一個不錯的Outcome 不過看起來大部分的胰臟癌病患 並沒有因為它 MSI-Hide就比較對 會比較特別的影響 那對於N-Trait的這個藥物的話 我們現在有這個N-Trait 那Larotinib這個藥物是不分癌種的 在這個 Trait Fusion Positive病人是可以使用 那可以看到說這裡有個 胰臟癌的病患 那看起來它達到一個Partial Response 那治療效果是還OK 但因為它的Case它是不分癌種 所以說其實只有一個病患在這個 這個整個Cohort裡面 到底整體胰臟癌的一個Response是如何 其實目前來說 並不是非常的明顯 那在這邊一篇Review 可以看到說在胰臟癌MSI-Hide 跟N-Trait的比例都非常的低 都小於1% 所以這個有點像中樂透一樣 我驗到當然有好的藥物可以使用 但是如果去驗的話 其實真的中獎機率並不是那麼的高 那剛纔有講到 K-RAS,雖然胰臟癌有不同的 K-RAS Mutation,那目前來說 只有一個藥物,就是Sotorasic 這個藥物是針對K-RAS G12C的一個Mutation 那這裡有一個就是在這個 Advanced Solid Cancer有個Cohort 除了Lung Cancer跟Covirator還有一個Other 有28個病患 那這28個病患裡面其實 有12個病患是那個 胰臟癌的一個Pregnancy Cancer 可以看到使用胰臟癌病人有G12C的Mutation 使用這樣的藥物的話 看起來有一個病人 達到蠻不錯的一個Response 但其他病患大概大部分都是Stable Disease 那所以看起來使用這樣的藥物 的確可能對於 在這個有G12C的病患 可能會有一些Benefit 不過剛剛有提到說其實G12C在胰臟癌的 Mutation比例大概就1-2%而已 並不是非常的多 所以說這樣的一個病患 其實我們要好好的把他選出來以後 使用這樣的藥物才會有機會 得到他的臨牀的一個Benefit 那這是一個過去 在這個國外他們的一個 回顧性的分析他們去做一個 NGS Study之後來做一個 看胰臟癌的一個存活的情況 那可以看到說如果你在 有NGS有一個Target的話 有Match到一個相關的藥物 他Survivor是2.58年 但如果沒有Match到藥物的話Survivor就比較差 或者是你有Driver Mutation 但是沒有Match到一個 相關相對應的藥物的話 Survivor就更差的一個情況 那到底他有哪些 Driver Mutation可以驗到 這字很小可以看到說就是像這個 ALK Fusion或MSI Hyde Broca ATM B-ROM 這些其實這些都是他們認為 是一個Drivable的Target 但有些病人是使用他們相對應的藥物 可以得到一個好的治療的情況 但有些病人他並沒有辦法拿到 一個適合的藥物可能使用傳統化的 他的治療效果就沒有那麼好 那所以這是另外一個Evidence 告訴我們說如果我們有一個 住院區類似的一個Data告訴我們 他有一個好的Target 可以給病人一個相對應的標靶藥物 可以改善病人的Survivor 那明天Survivor甚至會超過兩年時間 那這是另外一篇Report 那之前講到這個 就是有關Broca 那其實大家知道Broca就是DNA Repair Gene的一個Mutation 會造成他這個DNA Repair受到影響 那目前有一個Phenotype 叫做Homological Benation Deficiency 叫HRD的一個Phenotype 那他可能就是跟DNA Repair 相關的一些基因的變異 那除了這樣變異的話 可能目前的一個概念是 對於這個Part Inhibitor是有不錯的效果 那這邊Report是說 他們如果有這樣變異的話 我們使用這個雙免疫使用EPI加NIVO 這樣Combination看看在這個 比較難治療的胰臟癌跟這個 膽管癌他的效果如何 那可以看到說 第一個病人他就是有Broca Mutation 那使用雙免疫達到一個Complete Response 那在第三個病人 他也是胰臟癌病人 他有這個RAD51C的突變 一個Genline Variant 那他也達到一個Complete Response 那Dilution Response也是蠻長的一個情況 那在這裡的話 可以看到這個Pregnancy Cancer Broca 1 那有18的病人 那看起來的話他們的確是 有些病人會達到一個蠻不錯的治療 那可能這個部分 還需要未來更大型的一些 Phase II Phase III Study來回答我們說 使用這樣的一個雙免疫的藥物 對於這個HRD的一個病人 在胰臟癌HRD的病人 是不是真的會有達到 這樣子看起來這麼好的一個效果 那這個大概就是 比較未來是一個比較 重要的一個發展,因為像這樣病人 就會比這個Broca Mutation多很多 大概可能到了10%左右 那這樣的話可以把這個 適合使用這樣的精準醫療 病人的比例又增加了更多 那這個 Now More Study 這個Study是比較有趣,在今年ASCO 那跟大家來分享一下 他們主要是收錄這個一個Phase III Study 在中國做的一個臨牀試驗 當時他們在Phase II在德國做的時候 發現這個使用這個EGFR 的Monoclonal Antibody 加上蕨沙丙單用的話 會比使用蕨沙丙Alone來得更好 在Phase II Study,那他們後來 發現在次族型分析發現他們的 Benefit主要是來自於這個 KRAS Y-Type病人 就沒有突變病人,剛才講說 這一障礙KRAS有九成是有 Mutation,那有一成是Y-Type 那他們選擇Y-Type病人來做這樣的 臨牀試驗,看起來效果 在次族型分析看起來特別有效 因此在中國他們就做了一個Phase III Study 使用這個Mivotuzumab 這個藥物是一個 EGFR的一個 單株抗體,然後再加上蕨沙丙 Versus 蕨沙Alone 特別針對這個 KRAS沒有突變的病人 來做這樣的一個Phase III的一個K-Go Trial 那他們引誘病人就限定說 就是沒有KRAS Mutation 那可以看到他們有達成他們的 一個Endpoint,就是他們的 Overall Survival是從 8.5個月增加到10.9個月 那Higher Ratio是0.50 會降低50%的一個Mortality Risk 那在Program Free Survival 也是從3.6個月增加到 4.2個月,那Higher Ratio是 0.56,看起來加上了這個 藥物是來的一個 可以改善病人的PFS 所以目前這樣的處方,也許未來是一個 好的一個發展,那這個部分就是 不是針對KRAS Mutation 反而是選擇,有點像是大腸癌 那樣的概念,選擇一個RAS Y Type的病人來使用這樣的 藥物,那看起來效果是不錯 的情況,那但是 目前來說的話,我們知道說 蕨沙丙並不是一個標準治療 那使用那樣的藥物,加上其他的 化療藥物,會不會來的一樣的好 目前還是未知的,那 這裡他們有在今年ASCO有一個 Discussion的 部分,就是說我們是不是 需要去驗這個Pregnancy 的一個RAS,到底重要不重要 那可以發現說當然很重要 因為大概有10%病人是Y Type 那這些病人的話,其實 他可能有其他的一些 Mutation是值得我們 臨牀上使用NGS來找到 這些變異,不管是ROS1 AUC或RAC HER2這些,或其他的 藥物,B-RAF,NTREK MSI這些,那所以這些雖然 都是在這個K-RAS Y Type的病人,但是 有一些是有臨牀試驗在進行,有一些 在過去的一些Report其實是有 Benefit,就是使用這樣的藥物是有幫 忙的,所以目前大概有接近 10%的病患,其實我們做 NGS也許會找到一些Drugable的Target 那給予病人好的一個 Target Service,也許會有幫忙 那剛剛有提到說就是 這裡沒提到就是,如果我們使用 H,就是Y Type病人 直接使用這個Target Service 使用EGFR的 Monoclonal Antibody加化療藥物 也許也是一個未來的發展的方向 那另外還有HRD 的部分,不管使用 OLAPARIB PARP Inhibitor,或者使用這個 EP加NIVO的一個 Dual Blockade的一個Mutual Point Inhibitor 這應該是我最後一張Slide 那我來跟大家總結 今天跟大家稍微講的 部分,那對於第四期 或者Local Advanced就沒有辦法開刀 今天大概還是Focus在不能開刀 這一批病人來說 那我們知道說他的存活 對於第四期來說的Median Survival 大概就只有不到一年的時間 那說的治療來說 化學治療還是目前最標準 重要的治療,所以我們還是沒有辦法說 讓病人不接受化學治療 那剛纔有反覆提到說 我們要一個好的Tissue Diagnosis 不管是病理Cytology的一個 BIOS或Cytology的一個診斷 確認他是Adenocasinoma 纔能夠進行下一步的一個治療 包含我們有點像亂槍打鳥 盲目的治療,不知道病人到底 是不是真的是我們所說的Adenocasinoma 那在臨牀上我們發現說 Multiple Drug Combination Tripling或Doubling的藥物Combination 例如使用 或使用 都會是一個比較好的選擇 變成Survival是比較好 但是要考慮到我們可能選擇一些 Performance比較好的病人 來使用這樣的處方,病人才能夠 真正從中得到他的好處 不然的話他可能得到的 塔色體會遠勝於他的一個優點 那還有一個好的一個 Medical Support Care是非常重要的 因為有一部分病人他可能沒有辦法 在一開始得到一個好的一個 控制,那病人一直沒有辦法 接受一個好的治療,可能因為 Jaundice或感染的一個情況 沒辦法接受一個好的化學治療 所以一個好的一個Support Care讓病人可以 接受一個好的治療,是一個蠻重要的一個 Issue,那當然如果有臨牀試驗的話 盡量讓病人可以Ignore一些Clinical Trial 讓病人有得到 更多的一個治療機會 讓病人的一個Survival 的一個情況纔有機會慢慢的 一個進步的一個情況 那這化療大概還是目前的主軸 那講到一些NGS Study的話 其實一個Tissue Molecular Diagnosis只是一個選擇,那其實 雖然該來都會Suggest我們去做 NGS Study,但大家知道說 其實這個Cost蠻貴的,大概 在臺灣至少都要10萬塊 左右,那10萬塊的扣打 那可能發現那個Drop of Target 只有5%,如果10%的機會 那病人是不是能夠負擔 有沒有這個 機會去使用這樣的一個NGS的檢測 那再來的話就是說 我們找到這個檢測之後 後面的一些藥物,不管是Io 或者Target Surgery,其實都是自費的一個選擇 所以對病人家屬又是 另外一個負擔,所以病人能不能負擔 後面的藥物其實也要同時 去跟病人討論,那病人可能找得到 這個基因,找得到Drop of Target 但沒有錢去負擔這個藥物 那這樣做NGS就失去了它的意義 那最後的話其實有更多 Study還需要在進行中,那就像 說我們現在國衛院有一個 NGS的計畫在一障礙,那病人 有機會透過這樣的計畫 去加入這個NGS Study,那得到一個 基因的分析,那如果未來有 相關的一些臨牀試驗加入 那也許可以回答我們更多問題 把這個NGS的一個重要性 提高到更前面 那讓這個Target Surgery或Io 變成更早的一個治療 那這個發展有點像是肺癌 大家知道肺癌早期也是 都是以這個 化學治療為主,那慢慢標靶藥物 出來之後才取代了化學治療 變成第一線治療,那一障礙未來有沒有可能 這樣的發現,那我目前不知道 也許在五年十年後會有這樣的進展 那我們期待未來有更多 臨牀試驗來,或 相關的研究來幫我們 來改善障礙的一個病人治療的 Outcome,那以上所有的報告 謝謝大家