10%膽管癌患者可能有效｜FGFR2 標靶治療解析

很多人一聽到膽管癌會覺得這是一個非常棘手、治療選擇很少的癌症 確實在過去的很多年裡,對於晚期膽管癌的患者來說 治療選擇其實非常有限 大多數的患者會在第一線接受免疫加上化療這樣的處方 但是一旦疾病進展,傳統的第二線就恢復到傳統的化療 它的客觀反應率大概在5-10%,整體的存活率大概在半年左右 不過隨著基因檢測的進步,我們開始發現有一部分膽管是可以使用標靶藥物治療的 其中一個非常重要的基因變化就是FGFR2融合基因的變異 研究顯示大概10-14%的肝內膽管會帶有FGFR2的融合基因或蟲組 這樣的基因異常會讓癌細胞的生長訊號一直被打開 就像一隻踩住油門一樣,都不會鬆開 因此腫瘤就會不斷地生長 這類的癌症其實跟伊爵法的突變肺癌還有ALK融合的肺癌有點類似 都是屬於對於這種致癌基因會成癮或者依賴的腫瘤 也就是說這些腫瘤非常依賴某一條訊號路徑生長 因此只要能夠把這條路徑給關掉,腫瘤就可以明顯地縮小 其實在我今天要講的這個新藥出來之前 在過去已經有幾個FGFR抑制劑被開發出來 這些藥物也已經被FDA覈准在膽管癌 不過這些藥物有一個問題就是很多患者在治療一段時間之後 就會產生抗藥性,可能半年可能一年的時間 主要是它們是競爭型的抑制劑 它可以跟ATP在同樣的位置競爭 一旦腫瘤在蛋白質上磷酸化的位置產生了一些突變 就有可能讓藥物無法再結合,導致失去了它的效果 所以今天要介紹這個藥物,Fortibotin這個藥物的設計 主要就是為了克服這樣子的問題 它是一個不可逆的FGFR1到FGFR4 一到四同時都可以抑制的抑制劑 會和FGFR的受體形成共架間接 因此對於這種抗藥突變可能仍然有效 簡單來說它就是一個為了對抗 已經針對於我們過去老一代的FGFR1抑制劑 抗藥性而設計的新一代的藥物 接下來我要跟大家報告的這個研究結果 也是發表在新義格蘭醫學雜誌一個第二期的臨牀試驗 叫做Phoenix CCA2這個研究 這個研究的話是跨國的第二期臨牀試驗 研究對象是無法接受手術跟轉移的肝內單管 而且必須要有FGFR2它的融合或重組基因 而且至少接受過一線的全身性治療 但是不能夠使用過FGFR這樣子的抑制劑 所以應該大部分是使用化療加減免疫為主 那它這個病患呢 每年口服20毫克的活體菲提敏這個藥物 那持續治療到疾病惡化 或者出現沒有辦法接受的副作用 研究最想要回答的問題 就是這腫瘤能不能受過這個藥物而縮小 那就是所謂的客觀反應力是多少 其中相當令人印象深刻 在103位患者中 有43位的個案出現了腫瘤明顯縮小 客觀反應率達到了42% 甚至還有一位病患他達到了完全緩解 如果把部分緩解跟疾病控制一起算進來 整體的疾病控制率高達83% 也就是說超過八成的病患 他並沒有可以讓腫瘤持續惡化的情況 那另外一個重要指標就是反應持續的時間 發現腫瘤縮小之後平均可以維持9.7個月 而且大約有72%的患者 他可以持續超過六個月以上都會持續有效 甚至可以維持一年以上 在疾病控制方面 中位數無惡化存活率大概就是在九個月 比過去的一些資料稍微的好一點 整體的存活時間也可以達到21.7個月 對於一個已經接受過治療的晚期膽管癌族群來說 這個結果其實相當不錯 在副作用方面的話 FGFR抑制劑有個很典型的副作用 就是血淋會上升 這個研究中85%的患者出現高血淋 其中大概30%是第三級 不過大多數的情況可以透過降淋的藥物 或者是劑量調整來控制 只有少部分是需要停藥的情況 其他常見的副作用 包括掉髮、口乾、腹瀉、疲倦、皮膚乾燥等等 大多數是輕度到中度的副作用 整體來說大概只有2%的病患 因為副作用需要永久停藥 而且研究中並沒有出現任何治療相關的死亡 研究還做了一些基因分析 發現說腫瘤是否對於這個藥物有反應 和這個FGFR2它本身的 因為這是一個融合基因 所以它就有一個夥伴 一個partner這個基因做一個融合 那它的反應其實跟哪一種基因的融合是沒有關係的 那常見的一些融合基因的一些夥伴 我說的那叫夥伴 就叫partner 是BICC1 那反應率跟其他的一些融合基因是差不多的 不過這個研究另外一個有趣的觀察是 TP53的突變似乎也不會影響到藥物的效果 我們知道很多情況下一旦產生P53突變 那效果可能就會打折 但是它發現說這個藥物在不同的基因背景中 可能都會有效果的出現 所以並不會受到其他基因的特別影響 研究中還探索了一個非常重要的方向 就是使用血液中的循環腫瘤DNA CDDNA來偵測FGFR2的融合基因 結果87%的患者都可以透過抽血來偵測這樣的基因異常 代表說未來不一定要做腫瘤切片 只要血液檢測就有機會找到適合使用標靶藥物的患者 當然這樣的研究也有一些性質 例如它不是第三期 它也不是隨機對照的臨牀試驗 它是一個單臂研究 就是沒有對照組 樣本數100多人算是多 可是也不算是非常的大 因此可能還需要第三期的臨牀試驗來證實它的效果 不過儘管如此 這個研究帶來重要的訊息 那就是FGFR2融合基因的膽寡癌 其實是一個可以精準治療的癌症 大概在肝類膽寡癌佔了10%到14% 對於臨牀醫師來說 這在我們診斷膽寡癌時 基因檢測變得越來越重要 因為如果沒有做NGS或相關的檢測 可能就會錯過這種標靶治療的機會 那總結來說 這篇研究發表在NEJM 對於具有FGFR2融合基因的肝類膽寡癌患者 那我今天講的藥物 Botipatin這個藥物呢 大概有42%的反應率 中位數無二化存活時間9個月 整體存活21.7個月 副作用大多可以控制 這些結果遠優於過去的二期化療 因此這個藥物也獲得FDA的加速核診 那如果你對於癌症精準治療 或者膽寡癌的最新研究興趣 我也會把相關的影片放在片尾 歡迎你徐徐來點閱 如果你喜歡這些用科學證據 來解讀醫學研究的內容 也歡迎你訂閱我的頻道 按讚、訂閱並開啟小鈴鐺 如果你有什麼問題 也歡迎在留言區一起討論 也希望未來精準治療 可以讓我們的病患 得到更好的存活情況 我是腫瘤科護家醫師 我們下次見 掰掰