【腦科學】抑鬱症：米氮平，“加州火箭燃料”（上）（科研歷史17）

一個人他平時騎的是一輛自行車 現在突然讓他騎上一隻火箭 那會是什麼感覺 這種猛烈提速的狀態 在科研領域被稱爲加州火箭燃料 精神藥理學家史蒂芬斯塔爾教授 發明出了這種燃料 在抑鬱症領域進行測試和應用 它的配方就是 米蛋瓶和溫拉法辛組合使用 斯塔爾教授提出 在抑鬱症這個領域 米蛋瓶和溫拉法辛組合使用的時候 幾乎會擊中大腦中 所有該被擊中的受體 幾乎會提升所有該提升的系統 幾乎會截抗所有該被截抗的受體 幾乎可以以最短時間 最快速度 最高效率 產生精神效果 從而拯救抑鬱症 以至於斯塔爾教授 用加州火箭燃料來形容這個配方 這幾乎是常規抗抑鬱藥中 最猛的配方 那你會問 爲什麼要這麼極端的去追求 猛烈的精神效果呢 因爲有一部分抑鬱症當事人 他的狀況實在太嚴重 在醫生的指導下 已經試遍了所有的抗抑鬱藥 都不管用 咱們地球上 任何一個人 陷入嚴重的抑鬱狀態之後 就已經身不由己了 最終基本上是自我了結 自尋短見 不想再活了 不論這個人是富有還是貧窮 淵博還是無知 在最嚴重的抑鬱狀態下 他都會選擇自殺 無一例外 這就是抑鬱症的麻煩之處 患者總是想着自殺 那麼可想而知 抗抑鬱藥 它的目的之一 就是防止患者自殺 你永遠無法用嘴 去勸一個人別自殺 一個人如果真的想自殺的話 誰也攔不住 所以只能在化學上下手 在大腦神經元突出這裏下手 用化學去改變當事人的主觀感覺 讓他感覺好受一些 改變他的精神狀態 甚至讓他感覺到幸福開心快樂 或者增強 他對負面情緒的心理承受能力 那麼最主要的切入點 就是大腦內的血清素系統 儘可能整體提升 這個系統的運轉功率 讓血清素分子 更多存在在突出間隙 去激活突出後 血清素受體 受體被激活之後 自動會產生相應的主觀感覺 會產生一種幸福 內心溫暖的感覺 但你別指望抑鬱症患者 能體驗到這種感覺 由於他的抑鬱 他只能體驗到抑鬱降低的感覺 另一個切入點 就是大腦內的 去甲腎上腺素系統 提升這一系統 人能產生更多警覺 這時候腦子裏邊 負責警戒的士兵 終於開始幹活了 終於開始值班巡邏站崗了 這時候人進入生存模式 懂得生存是第一要務 我只有想生存 我才能不去想自殺 並且這些系統 也能幫助我們集中注意力 幫助我們去分析 當下的現實局面 幫助我們去理解這個世界 而不是去逃避這個世界 那麼第三個切入點 是多巴胺系統 這裏負責咱們的內趨力 也就是活下去的動力 這裏也負責注意力 專注力 還有對一件事情感興趣的能力 也就是好奇心 那麼另一個切入點是GABA系統 GABA系統整體提升之後 人會抗焦慮 咱們剛纔提到的 加州火箭燃料配方 它到底動用了幾個系統呢 它只能動用兩個系統 也就是血清素系統 和去甲腎上腺素系統 它不能動多巴胺系統 因爲一動就產生成癮性 並且立刻就過分的開心快樂 那就成了冰毒了 它也不能動GABA系統 因爲一動人就犯困 想睡覺 沒辦法再開車 並且也會產生成癮性 一旦斷藥了 人會更加的焦慮 斯塔爾教授的加州火箭燃料配方 就是兩種藥一塊用 米蛋瓶和文拉法辛 其中文拉法辛是怎麼發明出來的 我已經做過科普 現在咱們只討論米蛋瓶 米蛋瓶的發明者是 澳加農製藥廠 標記化合物和放射性藥物雜誌 1989年27卷97 1055頁 標記後的ORG3770的合成 3770就是米蛋瓶的工業代號 這篇論文講述的是 如何合成米蛋瓶 再然後1994年在荷蘭 首次批准米蛋瓶 用於治療重度抑鬱症 1996年在美國上市 現如今幾乎每一個國家 都在生產米蛋瓶 其實米蛋瓶與另一款化合物 米安色林非常相似 藥學與藥理學雜誌 1997年49卷47 403頁 米蛋瓶和米安色林的 物理化學生物特性比較 左圖是米蛋瓶 右圖是米安色林 你可以看出這倆化合物 只差了一個 化學結構6位上有個蛋 把這個蛋去掉 它就是米安色林 把這個蛋再加上 它就是米蛋瓶 那麼爲什麼要加上6位的蛋 因爲米安色林 它是強力的 α1α2腎上腺素受體結康劑 加上了這個蛋以後 增強了分子的選擇性 這時候整個分子 只對α2腎上腺素受體 進行結康 它不再對α1腎上腺素 受體進行結康 那麼這時候它就是米蛋瓶 米蛋瓶的發明過程 是商業機密 我試着簡單爲你解釋這個機密 米蛋瓶是π禽 氮雜 苯乙胺 鹽生物 化合物的合成四面體分子 它有筆定 苯 氮雜 π禽 這4個東西融合而成 形成一種四環化合物 不需要化學知識 你也可以看出它有4個環 這4個環在圖中 已經標記成ABCD 剛纔我所說的 這些化學零配件 拼在一起以後 它天生就是一種結康劑 但是它作爲抗抑鬱藥 竟然不去結康血清素轉運體 所以它和所有的SSI抗抑鬱藥 都不一樣 米蛋瓶並不是通過 堵住血清素 突出前膜轉運體 從而提升突出間隙血清素濃度的 米蛋瓶也不參與突出間隙 任何一個分子的化學反應 這意味着米蛋瓶 它不是使用氮氧化酶那種原理 去提升突出間隙分子濃度的 米蛋瓶它既不是SSI 也不是SNI 也不是MAOI 它是一種新的藥品分類 完全原創的獨立類目 叫做NASSA 全稱是去甲腎上腺素能 和特異性血清素能抗抑鬱藥 米蛋瓶的腦內運轉原理非常特殊 可以說是超凡脫俗 斯塔爾基本精神藥理學手冊 其中專門對米蛋瓶進行了講解 它的原話是 α2腎上腺素能結康作用 是增強氮氨釋放 和發揮抗抑鬱作用的 另一種方式 去甲腎上腺素分子 通過與去甲腎上腺素能神經元上的 突出前膜α2自身受體相互作用 來關閉其自身的釋放 當使用α2結康劑時 去甲腎上腺素神經元 不能再關閉其自身的釋放 因此去甲腎上腺素能神經元的 軸突末端被解除抑制 咱這是科普節目 接下來我儘量說人話 現在這張圖左邊是米蛋瓶 右邊是米煙色磷 你可以看到左圖比右圖少了一個 α1標籤 其他的標籤都一樣 這時候左圖米蛋瓶 它最長的標籤就是α2標籤 這也是它作用原理的核心功能 也就是結康α2腎上腺素能受體 這就是米蛋瓶的根本所在 咱們需要知道米蛋瓶 它是咋去結康α2的 並且結康之後會產生什麼連鎖反應 我先提前告訴你答案 米蛋瓶只需要結康 突出前膜α2腎上腺素能受體 就能直接的導致血清素 和去甲腎上腺素釋放的增加 也就是說米蛋瓶 只需要控制一個東西 就能控制兩個系統 請注意 這在咱們人類大腦中 是非常高權限的操作 一般化合物它達不到這個境界 我來爲你講解米蛋瓶是怎麼達到的 這張圖中的小方框1 是大腦的皮層區域 小方框2是大腦的藍斑區域 請看大方框1 這裏是放大圖 表示的是大腦皮層區域 那個粉色的長條 就是去甲腎上腺素神經元 這裏標註的α2受體 它是突觸前膜自身受體 突出前膜 它是負責暴吐效應 往外吐出去好東西的 這些吐出去的好東西分子越多 那麼吐出去之後 越能激活對面的突出後膜 相應的受體 咱們的精神狀態越能得到提升 突出前膜 它在往外吐出去好東西 好東西會飄散到突出間隙 最終飄散到對面的突出後膜上 去激活那些突出後膜上的受體 但現在突出前膜上 它也有受體 並且受體 它能被自己吐出去的東西所激活 比如我這張臉 就是途中的突出前膜 我臉上的嘴 吐出去了好東西 我要吐到對面的突出後膜上 去激活對面的受體 我衝着對面吐好東西 一部分好東西飄到了對面 另一部分好東西 粘在了我自己的臉上 並且激活了我自己臉上的受體 那麼我自己臉上的受體 這就叫自身受體 途中的α2受體 就是自身受體 相當於我自己把自己給激活了 請注意 這是咱們人類大腦中 相當高權限的一步操作 我不光可以給別人下命令 我還可以給自己下命令 我可以自己激活自己 自己跟自己玩 我再幫你複習一遍 去甲腎上腺素神經元的突出前膜 它正在往外包吐效應 吐出去好東西 但是這個突出前膜上也有受體 就是α2自身受體 突出前膜往外吐出去的好東西分子 一部分吐到了對面 另一部分好東西分子 剛吐出去 還沒來得及飄散到對面 它就和α2自身受體結合了 這就相當於自己激活了自己 那麼突出前膜的α2自身受體 被激活以後 會產生一個直接的後果 它會直接降低自己所在的 這根神經元的運轉功率 這就是α2自身受體的原廠設定 原廠邏輯 因爲受體它安裝在突出前膜上 然而突出前膜 它在不停的包圖向前 往外吐出去好東西 那麼吐出去的好東西 必然會激活 突出前膜的α2自身受體 α2自身受體被激活之後 它的原廠設定 就是直接降低 自己所在這根神經元的運轉功率 你可以聽出來 實際上α2自身受體 就是自帶的一個剎車 它不管你整個系統怎麼運轉 它也不管你吐出去了多少好東西 它也不管突出間隙 存在着多少好東西 它也不管對面的突出後膜 是否被好東西激活 它都相當於一個剎車 而且這個剎車的權限非常高 這個剎車是一直踩着的 一直帶着的 相當於開車的時候 一直輕微的踩着這個剎車 不管我這輛車開多快 這個剎車是永遠踩着的 它不可能鬆開 因爲突出前膜 它在不停的往外吐出去好東西 它只要吐出去好東西 肯定會激活 突出前膜上 已經安裝的α2自身受體 α2自身受體肯定會被激活 被激活之後 就會降低整個神經元的運轉功率 相當於這是一個永久的剎車 一直是帶着剎車的狀態 就算突出前膜 不往外吐出去好東西 但只要突出間隙 它有好東西存在的話 這些好東西自然還是會激活 突出前膜的自身受體 那麼α2自身受體被激活之後 它就會強行降低 自己所在神經元的整體運轉功率 那麼這會它還是個剎車 這個遊戲不管怎麼玩 α2自身受體的作用 你都無法忽視 它永遠存在 α2自身受體 永遠處於被激活的狀態 並且α2自身受體 它的原廠設定就是 一旦被激活 就會強行降低 這根神經元的運轉功率 這個原廠設定你是改不了的 因爲它是通過GPCR G蛋白偶連通道 直接映射到神經元內部的 神經元內部的東西 你永遠動不了 你只能動外部的東西 當然這裏有一個特例 那就是冰毒 冰毒有能力動神經元內部的東西 並且把內部的好東西 全都踹出來 我在進度科普中已經講過了 VMAT系統和TAAR1系統 好了我不跑題了 咱剛纔所說的 突出前膜α2自身受體 你可以感覺到它永遠在運轉 而且它幾乎擁有最高權限 它一旦被激活了 整個神經元運轉功率就下降 然而它永遠處於被激活的狀態 因爲它安裝在突出前膜上 突出前膜永遠在進行包兜效應 往外突出好東西 突出前膜永遠在激活 自己前膜上的α2自身受體 α2自身受體被激活了 就降低了整個神經元的運轉功率 這就陷入了一個死循環 但咱們大腦中 所有的一切都是動態平衡 通過其他方式 維持在一個夠用的狀態 能用的狀態 但有的時候由於種種原因 這個動態平衡會被打破 但不管你怎麼打破這個平衡 α2自身受體它一直在運轉 α2自身受體被激活以後 就相當於踩了剎車了 它只要運轉 整根神經元就會自動下調功率 現在我要求讓神經元上調功率 最簡單暴力的方式 就是廢掉這個剎車 在化學上想廢掉剎車太簡單了 就是用化合物去結抗掉 突出前膜的α2自身受體 讓自身受體不再被激活 也就是讓剎車不再踩剎車 這個剎車只要不再運轉 那麼我這輛車開起來 速度會越來越快 越來越順暢 因爲整個系統是動態平衡 我一直是踩着油門的 我在油門不變的情況下 我鬆開剎車了 那車會開得越來越快 我退一萬步說 一輛破車它開不快 但它能開 它在開着的狀態下 一直是踩着剎車的 這時候不論車開的是快還是慢 好還是壞 只要鬆開之前的剎車 這個車速一定會增加的 具體到神經元上來說 突出前膜一直在往外包吐效應 吐出去好東西 也許吐的快 也許吐的慢 這不重要 重要的是每吐出去好東西一次 自己就給自己踩了一次剎車 那麼我鬆開剎車 我不讓剎車運轉的話 我每吐出去一次好東西 我就不再踩剎車了 那麼整個系統的運轉 最起碼不會降的更低 這時候我再加上其他的輔助調節 我能讓整個系統越來越高 越來越快 越來越順暢 讓更多好東西存在在突出間隙 去激活對面的突出後膜受體 從而提升精神狀態 剛纔我所說的這一堆 只是米蛋瓶腦內化學原理的三分之一 剩下的內容 我需要放到下一期再講 記得咱們的結局 不去傷害別人 不去傷害自己