【腦科學】抑鬱症：曲唑酮，“精神疼痛”假說（16）

大家好,底層原理 在抗抑鬱藥領域 有一款很特殊的化合物 曲作酮 它的化學原理 跟其他所有的抗抑鬱藥都不一樣 曲作酮非常的複雜 超乎你想見 咱們先看看經典文獻對曲作酮的描述 原料藥復興劑相關方法的概況 16卷695頁 鹽酸曲作酮最初於1966年由 帕拉佐和希爾維斯特里尼 在安吉里尼製藥廠化學實驗室合成 該分子由三作病 B定華和本基派秦丸基部分組成 它是第一個臨牀應用的 三作病必定延伸物 因此代表了一種新的抗抑鬱藥化學類別 開發是一種有組織的方法 而非偶然發現的結果 曲作酮是一種抗抑鬱藥 用於中度至重度抑鬱 主要優點包括抗膽鹼能和心血管副作用 發生率低 對多巴胺和去甲腎上腺素受體的刺激作用最小 剛纔文獻中提到 開發是一種有組織的方法 我想知道怎麼個組織 咱們來看看曲作酮的原創發明者的說法 臨牀神經藥理學 1989年12卷增刊一 4頁到10頁 發明者希爾維斯特里尼教授 來自意大利羅馬大學藥理學研究所 標題曲作酮 從精神痛苦到抑鬱症的壓力失調假說 這篇論文是發明者本人在解釋曲作酮的發明思路 但請注意他說的非常生硬 並且由於經濟利益考慮 他說了一半留了一半 接下來是他的原話 我們已經走過了一個時代 在這個時代 對抑鬱症的精神疾病理解 是基於對精神藥物的研究 而非自然發生的病理學知識體系 首先出現了安能假說 提出抑鬱症是由於安能傳遞缺陷 導致生命能量衰竭 相反 造狂症與過量的一種或另一種生物安有關 這個假設是正確的 由於各種原因 抑鬱症的安能假說不再被接受 新的抗抑鬱藥 對一種或另一種生物安的攝取無影響 對自然發生的病理學的直接研究 是理解抑鬱症的更合理方法 曲作銅的情況就是這樣 它是根據對抑鬱症患者研究得出的 抑鬱症心理疼痛假說開發的 抑鬱症患者可能患有失眠或失睡 精神運動遲鈍或躁動 注意力下降或強迫性思維 缺乏快樂是抑鬱症更常見的特徵 在精神疾病診斷和統計手冊中 這一點被描述爲 幾乎所有日常活動中的愉悅感明顯減少 另一位科研同行以不恰當的方式 在抑鬱症患者中使用馬菲治療 特點是能夠提高身體和精神疼痛的預知 但馬菲的醫療用途受到依賴和濫用的危害 得出結論抑鬱症與痛鬱降低相關 導致精神疼痛或痛苦 抑鬱症的精神疼痛假說 爲開發全新一代抗抑鬱藥 提供了理論基礎 它們的原型是曲座酮 隨後是各種延伸物 這些新款化合物缺乏 氮氨氧化酶抑制劑 和三環類抗抑鬱藥的安能特性 因此依賴安浩傑的舊動物抑鬱模型 永遠無法驗證曲座酮是否產生作用 曲座酮突出的特點是痛鬱增加 和阿爾法腎上腺素能阻滯 曲座酮對神經突出的急性作用 包括優先阻斷血清素再攝取 接下來作者提出了應激障礙假說 應激障礙維持了抑鬱症痛鬱降低的概念 應激障礙假說歸因於應激反應的病理學 這種應激反應包括腎上腺素 和促腎上腺素皮質激素 瞬間分泌產生的各種效應 隨後幾分鐘內皮質醇分泌增加 這些影響允許個人進行更艱苦的努力 人在壓力之下導致的主要影響是 1.血壓升高 2.有利於肌肉快速活動 血流重新調節 3.糖膠解荷 血糖濃度增加 4.血液凝固速度加快 有助於傷口癒合 5.散痛 6.提高精神警覺 提高肌肉力量 7.痛鬱升高 8.對基本驅動力的瞬間抑制 包括飢餓和性 人在壓力之下產生的壓力反應 對身體和精神的影響有很大差異 有些人臉色蒼白 有些人臉紅 有些人並沒有經歷肌肉力量增強 而是感到虛弱 在學校參加考試時 有些學生比平時更聰明更流利 而另一些學生則感到困惑 忘記了最基本的事情 儘管令人不安 但這些自相矛盾的影響 通常在正常範圍內 在某些情況下 這些異常反應與病理條件有關 比如在一些人身上經歷壓力時 並沒有抑制飢餓 這些人往往變得肥胖 在其他個體中壓力會降低痛鬱 而不是增加痛鬱 根據作者的經驗 這些人特別容易患抑鬱症 因此提出了應激障礙假說 應激反應可能會導致皮質醇代謝變化 從而間接引發抑鬱症 腎上腺素和皮質醇 是應激反應的主要介質 曲作銅的作用是 急性阻斷α腎上腺素受體 它的典型作用是 瞳孔縮小 震顫抑制 降低腎上腺素誘導的高血壓 這些功能與丙咪琴完全相反 剛纔我描述了曲作銅 相信你應該感覺到其中的生硬和晦澀 我幫你折算成人話 它有可能的意思是 人面對壓力的時候會進入應激狀態 按理說這種應激狀態 會讓人進入到戰鬥模式 增強肌肉 增強反應速度 增強心理承受能力 增強疼痛承受能力 提高血壓 這時候人就變成了一個超級戰士 能從容面對已經有的壓力 這時候你打我不疼 你罵我不難受 你不給我飯吃 我也不覺得餓 但有個問題 並不是所有人都這樣 有些人他正相反 面對壓力的時候 他更加的慌張 他更加的緊張 心理承受能力更差 疼痛承受能力也更差 這時候他不再是超級戰士 而是一個戰無渣 這時候你不碰他 他都感覺到疼 而且精神上也疼痛 總之一句話 渾身難受 作者認爲應激狀態主要是激素藉導的 但激素的分泌一般人是控制不了的 激素的一部分分泌是由情緒波動產生的 情緒你也無法控制它 激素你也無法控制它 那麼只能去控制激素所影響的受體 儘可能讓受體不受激素的影響 也就是阻斷受體 那麼作者把這一切折算到大腦中 就是阻斷α腎上腺素受體 想辦法儘可能增強人的疼痛承受能力 儘可能讓人在肉體上也不疼 在精神上也不難受 許作銅的思路就是 儘可能去阻斷幾乎所有的受體 但請注意這些受體 幾乎都是化學突出的突出後膜 因爲只有這種設定才能被化合物阻斷 也就是說阻斷主要發生在突出後膜 這就意味着上一個突出的化學傳遞 不讓它傳遞到下一個突出 上一個燈泡被點亮了以後 按理說下一個燈泡也會被點亮 但現在許作銅讓下一個燈泡 儘可能不再被點亮 許作銅是所有常規抗抑鬱藥中 唯一強調阻斷這倆字的 其他藥都是在提升 都是在激活 讓更多燈泡點亮 然而許作銅是讓更多燈泡熄滅 並且在大腦中 許作銅讓好幾個系統的燈泡 幾乎全都熄滅了 你可以聽出來 許作銅在以化學的方式 不讓神經元運轉 本質上說許作銅是一款結抗劑 它這種結抗可能帶來好處 也可能帶來壞處 許作銅上市之後 很快產生了負面聲譽 它使人鎮靜或者犯困 它導致體位性低血壓 一些人從椅子上 還有的人開始心率失常 還有的人引發了一個尷尬的狀況 那啥的異常那啥 在這一點上 許作銅有點類似於玉亨冰 甚至在偉哥出現的前幾十年 有人把許作銅當成偉哥來使用 最終當百優解這種 SSII抗疫要上市的時候 許作銅黯然失色 銷量開始直線下跌 最終被打入冷宮 現如今許作銅 已經成了冷門中的冷門 許作銅的精神效果 幾乎成了玄學 大家只能去看說明書上的描述 然而越看是越迷糊 因爲他的作者 根本就不想告訴別人 許作銅到底能幹啥 編輯我發現 幾乎所有關於許作銅的論文 全都是顧左右而言他 他不說重點 因爲他也不知道什麼是重點 說的好聽點 許作銅影響了大腦中的太多系統 產生了太多效果 說難聽點 誰也不知道效果到底是啥 反正就是在論文中 懟上去一堆效果 關於許作銅 總是有一堆迷霧籠罩着 現在咱們來撥開迷霧 重見天日 劍橋大學出版社 中樞神經系統光譜 14卷10期 536頁到546頁 許作銅的作用機制 一種多功能藥物 許作銅是一種 具有劑量依賴性藥理作用的 多功能藥物 由於血清素2A受體 阻彎受體 α1腎上腺素受體 被許作銅阻斷 它在低劑量下有催眠作用 更高的劑量 可以阻斷血清素轉運體 將許作銅轉化爲抗抑鬱藥 它對血清素2A的解抗作用 比對血清素轉運體的 解抗作用強100倍 這種多功能作用 有時被歸類爲 血清素解抗劑 再攝取抑制劑 縮寫爲SAII 這張柱狀圖是 許作銅的受體親和力 那個柱子越矮 受體親和力越強 你可以簡單的理解爲 許作銅化合物 進到腦子裏以後 它首先跟哪個受體結合 那個柱子越矮 越先結合 那麼許作銅 請注意血清素2A受體的激活 會導致激素水平的增加 那麼結抗血清素2A受體 理論上說 可以導致這些激素水平的降低 在這一環節 許作銅模仿的是米蛋瓶 因爲米蛋瓶 也會結抗血清素2A受體 那麼接下來許作銅結抗的是 腎上腺素α1受體 這一步驟是爲了 降低人的應激反應 接下來結抗的是 阻氨1受體 這一步模仿的是本海拉明 也就是抗阻氨藥 也就是抗過敏藥 讓人的身體更加不容易過敏 但同時會讓人 腦子反應速度降低 讓人犯困 這就解釋了 它在低解量價值催眠藥 接下來許作銅結抗了 α2腎上腺素受體 這一步它模仿的是 育亨賓 有可能導致持續那啥 因爲育亨賓是專門幹這個活的 再然後許作銅結抗了 血清素轉運體 這就是通常的SSRI的作用 讓血清素更少的去回收 更多的存在在突出間隙 整體提升血清素系統運轉功率 這一步許作銅模仿的是 幾乎所有SSRI抗EV藥 接下來許作銅結抗了 血清素2C受體 讓人更少產生幻覺 這一步模仿的是阿哥美拉汀 接下來許作銅又結抗了 多巴胺第二受體 多巴胺轉運體 膽解能M1受體 去甲腎上腺素轉運體 基本上把能結抗的 全給結抗了 但由於這時候 受體集合力已經比較弱了 結抗效果可以忽略不計 現在這張注重圖是 許作銅的相對受體選擇性 請注意 這僅僅是一種相對比例關係 許作銅在一毫克的時候 幾乎可以觸發 血清素2A受體的結抗 許作銅在50毫克的時候 幾乎可以觸發 阻安一受體的結抗 這時候它就是催眠藥 在邏輯設定上來說 許作銅如果要變成抗EV藥 需要完全徹底飽和的 結抗血清素轉運體 300毫克才能達到這種效果 然而在這個劑量下 圖中的4種東西 全都被結抗了 分別是血清素2A受體 α1腎上腺素受體 血清素轉運體 阻安一受體 相當於這個時候 許作銅有4個通道 許作銅做了4件事 整體上說 降低人的應激反應 讓人變得更困 輕微提升血清素系統 整體運轉功率 這張圖是SSRI和SAI的區別 你可以理解成 左圖是帕羅西汀 右圖是許作銅 你可以看到左圖 它幾乎不去直接影響 突出後膜的東西 它只是在控制 突出前膜的血清素轉運體 然而右圖 它既控制了 突出前膜的血清素轉運體 也控制了突出後膜的東西 主要是結抗和阻斷 突出後膜的受體 在血清素系統之內這樣幹 有好處也有壞處 因爲SSRI是整體提升 血清素系統運轉功率 相當於踩了油門 這導致了突出後膜 幾乎全系列的血清素受體 都受到了輕微激活 但其中有一部分 如果激活的話 會產生幻覺 或者不舒服的感覺 那麼許作銅在這一領域 多出來一個作用 就是同時結抗一部分 突出後膜血清素受體 也就是整體踩油門 部分踩剎車 這樣幹 正好能解決一部分SSRI的副作用 但同時帶來了新的副作用 另外在大腦的其他系統 許作銅試圖去結抗 幾乎所有東西 它的方向就是 讓大腦中的更多燈泡熄滅 這些燈泡熄滅 有好處也有壞處 到底是好處多還是壞處多 只有當事人知道 節目的最後標準結局 不去傷害別人 並且不去傷害自己