【腦科學】抑鬱症：最另類的抗抑鬱藥，安非他酮（14）

這是我第一次在節目中介紹印度化學家 他發明了安非他同 這讓我想起了安非他命 前者是抗抑鬱藥 後者是興奮劑毒品 它們之間有淵源 但也有區別 本期會包含腦科學科普和禁毒科普 大家好 底層原理 安非他同是一款非常另類的抗抑鬱藥 之前咱們講過抑鬱症領域 五朵金花的發明過程 它們有一個共同的特點 就是保守和常規 這五朵金花主要控制的是 大腦血清素系統 儘可能柔和緩慢的提升這個系統 五朵金花 弗西汀 帕羅西汀 蛇取林 西太普蘭 弗弗沙明 它們打的實際上是同一個靶子 它們都在控制大腦突出前膜的血清素轉運體 從而提升大腦突出間隙的血清素分子濃度 從而產生精神效果 也就是抗抑鬱的效果 但在科研的過程中發現 有一部分人狀況實在太嚴重 這種方式已經不管用了 起不了作用了 或者就算起作用 但同時也帶來了副作用 讓人更難受 那麼這時候有一個新的科研思路 不再去打以前的靶子了 而是重新打別的靶子 或者更具體的靶子 這樣做有好處也有壞處 好處是可以屏蔽掉之前五朵金花的副作用 壞處是會產生新的副作用 因爲靶子已經換了 那麼副作用自然也會更換 並且大部分的化合物 都屬於迭代性科技 新的化合物是從舊的化合物迭代而來 這需要化學家對化合物的理解 達到登峯造極的地步 這是一門高深的學問 今天的主角是印度化學家梅塔博士 她是新型抗抑鬱藥安非他同的第一原創作者 梅塔博士1920年出生於印度孟買 她考取了孟買的聖安東尼學院 她學習的全都是西方科學 並且獲得了化學、物理學、英語、經濟學、學士學位 1939年她寫了一本大學級別的教科書 《理論和實踐物理教科書》 並且她獲得了印度塔塔獎學金 她還獲得了一個美國人的資助 這個美國人就是1940年美國總統候選人 溫德爾·維爾基 溫德爾·維爾基反對殖民主義 提倡國際合作 她代表美國共和黨去參與競選總統 她的競爭對手是美國民主黨的羅斯福 這倆人PK、演講、辯論、拉票 誰贏了,誰就是美國總統 最終羅斯福贏了 羅斯福第三次成爲美國總統 但羅斯福並不討厭溫德爾·維爾基 反而讚揚她 說她是美國優秀的政治家,值得重用 咱們的主角印度化學家梅塔博士 最終在1947年前往美國 在堪薩斯大學獲得化學博士學位 梅塔博士的朋友圈裏有美國總統候選人 就證明了梅塔博士很不一般 地球上最大的酒精飲料生產線老闆 西格拉姆集團 邀請了梅塔博士過去工作 主要是對酒精的發酵和蒸餾 那麼梅塔博士順道在酒廠的實驗室裏研究了抗生素 再然後梅塔博士去到了格蘭素史剋制藥廠工作 那會應該叫做寶萊惠康製藥廠 梅塔博士主要負責與大腦神經元有關的 精神藥品的設計開發製造 在1969年他發明了安非他同 工業代號BW323U66 其中BW代表寶萊惠康製藥廠 1985年安非他同被批准成爲抗抑鬱藥上市 稍後安非他同誕生出了兩個版本 一個版本是抗抑鬱藥 另一個版本是地球上第一款非尼古丁戒菸處方藥 這兩個版本都是梅塔博士的獨家原創 但在這過程中發生了一次嚴重的翻車 導致患者死亡 1985年美國藥監局批准了安非他同作爲重度抑鬱症的治療 操作手冊上設定的最大治療劑量爲900毫克每天 這款藥上市之後 大量的醫生給大量的抑鬱症患者開出了處方 因爲醫生是按照美國藥監局的操作手冊執行的 所以醫生給患者開藥的時候 允許患者每天最多吃900毫克 但是這些抑鬱症患者中有一部分同時也患有貪食症 這些既有抑鬱症又有貪食症的患者吃了安非他同之後 尤其是每天吃900毫克安非他同的那批人 他們比較高概率的發生了癲癇 癲癇的人中有一部分沒救回來死亡了 這導致了安非他同這款藥兩年之後被強行下架了 之後的進一步科研證明 癲癇發作的風險是劑量依賴性的 當初不應該設定那麼高的上限劑量 然後安非他同被重新批准進入市場 最大劑量被設定爲450毫克每天 並且對任何癲癇發作風險的人都禁用 1996年再次修改了准入條件 以確保不會發生癲癇發作 爲了進一步穩妥起見 也把藥品改成了緩式版本 緩慢在血液中釋放 又過了一年 安非他同開發出了額外的作用 那就是幫助想戒菸的人去戒菸 以另一個商品名二次上市 名字叫做Zyban 它是地球上第一款非尼古丁戒菸處方藥 Zyban這個名字實際上打了個擦邊球 它的本意是C-Ban C就是Cigarette香菸 Ban就是禁止 香菸禁止連在一起就是不再抽菸或者叫戒菸 但C-Ban這個名字在藥監局那邊是過不了審的 因爲名字設定成戒菸 那就意味着吃下去這藥以後真的能戒菸 那萬一戒不了呢 一旦患者戒不了煙 那藥監局就得背黑鍋 因爲這個名字是藥監局審覈的 藥品的商品名裏是不能有任何治療上的承諾的 你不能給藥品起名叫做不再抽菸 不再頭疼 不再抑鬱 不再難受 不再這不在那 這樣非常容易引發誤解 所以製藥廠打了個擦邊球 把C-Ban改了兩個字母 叫做Zyban 在英語中Zyban非常容易讓人想起C-Ban 折算成中文 相當於把不再抽菸這四個字改成 不再抽菸 或者不再呲煙 或者不再滋煙 或者不再扎煙 或者不再蹭煙 這個完全屬於諧音 任何人一聽就知道啥意思 他這樣起名字完全是爲了過審用的 在1997年安非他同緩式劑被批准單獨使用 用來當作戒菸處方藥 或者與透皮尼古丁貼片聯合使用 也是用來戒菸 不論當事人是否抑鬱 安非他同都可以作爲戒菸處方藥 而且它是市場上唯一的存在 但有一個前提 必須通過醫生處方的批准 2013年 安非他同被應用於治療季節性情感障礙 2016年 安非他同和納曲酮聯合應用於肥胖治療 在科研領域 從2005年開始 安非他同被測試用於治療 注意力缺陷 測試用於治療精神活性物質依賴 也就是戒毒 2018年 安非他同被測試用於戒除冰毒 咱們先看看原創作者梅塔博士 是怎麼解釋安非他同的 論文發表在了 1977年9月 藥學與藥理學雜誌29卷 標題是 安非他同 一種新型抗抑鬱藥 這篇論文的作者有一大堆 實際上真正作者就是 梅塔博士本人 他的目的是向學術界 介紹這種新發明的抗抑鬱藥 這篇論文中的任何英語單詞 如果你覺得繁瑣的話 可以太長不看 只需要看它的化學式 這是整篇論文的核心 它試圖告訴你 這個新的化學式 儘可能在克服 曾經抗抑鬱藥的缺點 發揚新的優點 也就是不打以前的靶子了 打新的靶子 那個年代的化學式 寫得比較抽象 爲了讓你徹底理解 安非他同的化學結構 我需要引用一篇現代論文 藥物代謝評論 2019年5月 293頁到313頁 安非他同的 藥帶動力學和藥效學 論文中對比了 卡西同 安非他命 安非他同 這仨東西之間的區別 但論文中 安非他命的化學式 他寫錯了 他少寫了一個最重要的安吉 我幫他補上 現在你看到的是 正確的化學式 在合理合法尺度內 我向你講解 屏幕上從左到右 分別是卡西同 安非他命 安非他同 這仨東西 第四個東西 也就是最右側是 安非他同的 黑白顏色版本 方便你清晰觀看 現在只看卡西同 和安非他同的區別 圖中已經用紅色標出 你可以看到 只有兩個地方有區別 安非他同的分子結構上 左下角和右下角 分別用紅色標出了 左下角的紅色CL2 就是本環三位上的綠 右下角的紅色三根天線 就是安吉上連接的舒丁吉 你可以把它理解成三甲基 那麼安非他同的結構 去掉左下角紅色的綠 再去掉右下角三甲基 他就是卡西同 我再說一遍 安非他同的左下角右下角 去掉那倆紅色的部分 他就是卡西同 那麼卡西同的左下角右下角 加上那倆紅色的部分 他就是安非他同 現在咱們來看 卡西同和安非他同之間 相同的東西 這兩種分子的最左側 都有本環 也就是藍色的圈覆蓋的部分 這倆分子結構都有側鏈 也就是粉色的圈覆蓋的部分 這倆分子結構都有同級 也就是橙色的圈覆蓋的部分 這倆分子結構都有氨基 也就是綠色的圈覆蓋的部分 卡西同和安非他同 都具有本環側鏈氨基這種結構 並且側鏈的α位上都有甲基 側鏈的β位上都有酮基 完全一樣 一模一樣 沒有任何區別 卡西同左下角本環三位 多出來個綠 右下角氨基多出來個三甲基 就變成了安非他同 那你會問 安非他同是不是從卡西同生產而來 顯然不是 因爲卡西同是興奮劑毒品 然而安非他同是抗抑鬱藥 任何國家都不允許用毒品去生產藥品 所以安非他同的生產原材料是三氯 只需要兩步就能生產出安非他同 三氯還可以生產出達博西汀 是防止提前那啥領域的東西 三氯還可以生產出馬拉韋羅 是抗逆轉路病毒領域的東西 也就是抗HIV 我再說一遍 卡西同是興奮劑毒品 卡西同就是植物恰特草裏的興奮劑 卡西同最右側的氨基再加上甲基 它就是甲基卡西同 也就是俗稱的第一代毒品喪失預言 卡西同是興奮劑毒品 甲基卡西同是更猛的興奮劑毒品 再看卡西同和安非他命的區別 這倆都是興奮劑毒品 安非他命側鏈的β位上再加上銅基 它就是卡西同 卡西同側鏈β位上減去銅基 就是安非他命 卡西同加上甲基就是甲基卡西同 毒品喪失預言 中國話叫金 安非他命加上個甲基 它就是甲基安非他命 也就是甲基苯丙氨 也就是毒品冰毒 那麼金和冰毒實際上是雙胞胎兄弟 他們有一個共同的媽媽 就是麻黃鹼 麻黃鹼經過過度氧化就是金 麻黃鹼經過還原就是冰毒 用中國話說 麻黃鹼這個媽媽 她生下來了倆兄弟 一個是金,另一個是冰毒 所以麻黃鹼這個媽媽 在法律上必須管制 誰擁有了麻黃鹼 誰就輕而易舉地擁有了金和冰毒 按照中國刑法 任何一種生產、運輸、販賣 50克以上都屬於重罪 基本上就意味着槍斃 我已經做過金和冰毒的禁毒科普 如果你聽不懂我剛纔說的話 強烈建議你看看我之前的節目 我用一句話簡單幫你整理思路 卡西酮、安非他命 這倆都是興奮劑毒品 這倆各自再加上個甲基 就是升級版的興奮劑毒品 金和冰毒 卡西酮本體的左右側 各加上紅色的小東西 它就是安非他酮 安非他酮是科研領域的抗抑鬱藥和戒菸藥 安非他酮並不是毒品 那你會問安非他酮 咋就作爲藥品發明出來了 大部分說明書上會寫 安非他酮的確切作用機制 上不完全清楚 這要寫有兩個原因 一,製藥廠爲了免除責任 意思就是我也不知道這東西咋回事 反正它就是可能有效果 二,想徹底弄明白這化合物的作用原理 需要砸進去太多的錢 幾乎是個無底洞 很多時候甚至連製藥廠都不知道 爲什麼那款化合物能起作用 他們追求的不是爲什麼起作用 他們追求的是能不能起作用 所有的與咱們大腦有關的化學藥品 它的發明過程都是一種妥協 測試到一定地步以後 證明它的有效概率和安全性 之後要堅決按照綜合考慮 給出臨牀審批 因爲很多病它是沒法治的 很多病急需發明出對應的強力藥物 但是發明不出來 因爲藥勁太猛的話 往往意味着不安全 或者上癮 或者不合法 或者停藥之後的嚴重階段反應 尤其是在大腦這個領域 尤其是那些化合物分子 它真的會進到腦子內部產生化學反應 對於大腦的化學突出來說 有的人他的化學本來就不平衡 本來就某個東西太多 或者另一個東西太少 那麼外界的化合物介入進來以後 它不管以前平衡還是不平衡 它都會強力地幹它該乾的事 這可能導致幾年之後的更不平衡 所以這些化學藥品設計的時候 講究的是穩妥 並且它真的無法去預測幾十年之後 腦子變成啥樣 因爲它不可能一口氣在一個人身上 測試幾十年這款藥 製藥廠自己宣稱的效果 全都是靠暴力測試得出的 所以它有點底氣不足 會往說明書上寫 確切作用機制尚不清楚 那麼安非他同當初是咋測試的 從化學結構上你就可以看出來 它跟其他的抗抑鬱藥完全不一樣 但在測試的時候 能指向出具有抗抑鬱精神效果 1994年測試出安非他同抑制 大鼠藍斑去甲腎上腺素神經元的放電 1995年測試出抑制 小鼠大腦紋狀體多彎再攝取 也就是提升了多巴胺系統 2017年測試出 安非他同是多巴胺轉運體 再攝取的弱抑制劑 這種效率是去甲腎上腺素轉運體 再攝取弱抑制劑的10倍 並且安非他同沒有辦法成爲 多巴胺和去甲腎上腺素直接釋放劑 它無法大量直接瞬間釋放這兩種物質 並且安非他同的代謝產物 也無法直接釋放多巴胺 和去甲腎上腺素 在2017年觀察到 安非他同不影響血清素再攝取或者釋放 在2000年測試出安非他同緩適劑 解決尼古丁依賴的效果 是由於邊緣多巴胺系統中的 多巴胺再攝取被阻斷 也就是提升了邊緣多巴胺系統的 整體運轉功率 2004年測試出 安非他同的一部分抗抑鬱機制 和戒菸機制 是因爲安非他同對好幾種菸鹼 乙鮮膽鹼受體的影響 最終證明安非他同是尼古丁A3B4受體的 非競爭性抑制劑 它的代謝產物SS強基安非他同 是大樹大腦中尼古丁A4B2受體的 非競爭性抑制劑 2014年測試出 安非他同也是中奉貝荷 還有海馬大樹神經元A7 菸鹼受體的弱抑制劑 2017年又測試出 安非他同和強基安非他同 折算成人話就是 安非他同抑制了一部分菸鹼受體 也抑制了血清素3A受體 請注意這種抑制作用 基本上發生在突出後膜的受體上 也就是化合物進到腦子裏以後 直接去接觸突出後膜的這些受體 並且抑制這些受體 這就和傳統的 SSR抗抑鬱藥的作用原理 是完全不一樣了 這就意味着可能產生 無法預測的副作用 然而癲癇發作是科研領域 已知的最嚴重副作用 由於安非他同是一款 完全新穎設計理念的化合物 所以在進一步深入科研的過程中 需要更加小心 爲了安全起見 需要篩查個體的癲癇預知 神經性癱瘓症 神經性厭食症 頭部創傷 是否酗酒 或者其他抗抑鬱藥的使用歷史 其實從整體上來說 印度化學家梅塔 他當初的設計思路是沒問題的 他主要想弄出一款 不影響大腦氮氧化酶 不影響大腦血清素系統 並且儘可能改善抑鬱的化合物 從最近這幾十年的進展來看 它已經成功了99% 這款化合物的創新 導致了它是目前 幾乎最特殊的抗抑鬱藥 同時也是地球上第一款 處方級別的解咽藥 這都是偉大的創新 接下來這款化合物所固有的缺陷 因爲梅塔博士已經去世了 我在印度蘇拉特市市政網站上 找到了梅塔博士最後的動向 2014年去世於美國 享年94歲 節目的最後 不要忘了咱們的標準結局 我們保護自己的最高效率方式 就是不去傷害別人 並且不去傷害自己