【瀋陽藥科大學】公開課《藥學概論》吳春福 P5 - 5. 化學藥物與新藥發現

這個例子也是我們國家從中藥裏面進行創新藥物研究的一個重要例子。 大家都知道中藥有一個藥物叫五味子, 這就是五味子的一個藥物的標本。 五味子這個藥物在臨牀上有安神的功效, 但是在藥物研究的過程中間就發現它對肝炎的黃膽性肝炎有一定的治療作用。 後來人們就發現從五味子的提取液裏面可以對肝炎的降黃膽有一定的功效。 那麼降黃膽有一定功效,那麼下面怎麼辦呢? 人們就對它進行研究。 研究就發現五味子裏面有一種化合成爲五味子丙素, 那麼就是這樣一個化合。 這個化合成爲五味子丙素, 它對治療肝炎的黃膽有一定的很好的作用, 但是到現在爲止對它的激勵仍然還不是說得很清楚。 那麼有了這樣一個機構以後, 在進行藥物研究的時候,大家開始的時候,就是想合成五味子丙素。 因爲把五味子丙素合成出來,到底有沒有用,它可以進行一些藥物的實驗。 但是這個機構看上去簡單,實際上在合成的過程中間比較困難。 那麼它的關鍵是什麼呢? 就是上面有這些取代機,然後這裏面還要進行一個關環。 所以在研究的過程中間,花了大量的時間,還是沒有得到這樣一個化。 那麼實際上在研究的過程中間,它得到了很多的中間體。 當時跟賀成化合的小組的一些藥理學家就講, 那我們先把這些碎片拿出來看看,到底怎麼樣,把這些中間體拿出來進行實驗, 來和五味子丙素來比較,它的獲取性到底怎麼樣。 所以就以五味子丙素爲目標,一系列的五味子丙素的合成中間體,就拿出來進行了一個研究。 研究就發現,其中一個化合是這樣一個粘本的化合,但是這上面是粘了紙劑。 實際上它本來想通過這粘了紙劑,然後再劑入一些片段以後,能夠把它關環,成環,還起來,但是還沒有得到。 所以就得到了一系列化合,後來發現這個化合有比較好的抗脹功效。 雖然可能作用上面跟五味子丙素上面有一定的差異,但是大家認識到一個什麼問題呢? 作爲一個藥物來講,不僅僅它的來源要容易,也就是它要容易能夠合成,要容易能夠得到,這是一個方面。 所以就在這個基礎上,這個化合能夠得到,而且很容易合成得到。 所以得到這個化合,進行了一系列的研究以後,發現這個化合可以作爲藥物的研究,進一步地研究下去。 所以就對這個化合進行了一系列的性藥研發前的評價,評價以後,這個化合成爲一個性藥上市了,這就是我們過去稱爲聯苯雙子的一個藥。 那麼聯苯雙子後來在體內又發現,這個化合的子基,一個子基可以比單線形成一個脣,這個單線產物也有很好的護性。 所以後來就把聯苯雙子又開發成一個新的藥物,叫雙緩脣。 所以這是我們國家用微子秉樹進行機構簡化,實際上是一個機構簡化,得到的兩個創新的藥物,在臨牀上起到一個很好的治療作用。 還有一個更重要的例子,就是稱爲丁本胎。這個丁本胎實際上是我們所吃的芹菜裏面的一個護性物質。 那麼這個芹菜裏面的護性物質,當時人們是怎麼去認識它的呢?科學家認識到,芹菜有一些定律的安定作用。 後來就在芹菜裏面研究的時候就發現,這樣一個丁本胎的化合物對癲癇,癲癇就是一種我們民間稱爲陽顛峯。 它的激性發作,病人就會突然倒地抽搐,然後大叫,這是一種腦顛簸比較忽悠的一種表現。 就發現了它對陽顛峯有治療作用,實際上它是起到一致腦顛簸的護性的一個作用。 發現了這個作用以後怎麼辦?就把它想能夠開發成抗癲癇的藥物來進行使用。 但是在研究的過程中間就發現,這個化合物雖然能夠很好的恒生出來,但是它抗癲癇作用的護性並不是很強。 雖然並沒有把它開發成抗癲癇的一個藥物來進行使用,但是後來在研究的過程中間,人們就發現, 有一些腦諸宗的病人,也就是說當腦血管破裂、出血以後,腦裏面血塊的存在壓迫了腦神經,導致了一些腦神經的死亡。 那麼這個化合物就發現,在腦諸宗的病人中間,使用這個藥物可以減輕他對腦細胞的損傷。 所以由芹菜甲素變成了丁本鈦上市,作爲性腦疾病的一個治療藥物來使用。 這三個例子都是我們國內進行新藥研究開發的三個典型的事例。 所以我們國家在新藥研究方面雖然在某些地方比不過發達國家,但是我們有我們自己的特長和我們自己研究的思路和方法。 那麼到了二十一世紀,隨着人類基因組計劃的完成,很多的基因都被表達和克隆出來。 那麼表達了這些克隆的基因以後怎麼辦?那麼標誌着一個核基因組的時代出現。 那麼人們就要對這些克隆和表達的基因來進行研究,它和疾病之間的關係,這是關鍵。 所以在這個時期,生命科學在迅速地發展,包括功能基因組學、單物質組學和化學生物學。 這些學科的發展使得化學和生物學之間的交叉和融合。 那麼這樣一個交叉融合,人們對疾病的病理過程和發生過程有了更多的認識。 那麼這樣來講,很多的生物過程和生物標誌物的發現,更多的藥物的作用把標能夠被發現出來。 那麼藥物作用的把標發現出來,使得大規模的自動化的一些手段,用於藥物的發現,使得藥物發現的方法也得到了一些提高。 比如像計算機技術、圖像性技術,運用到了藥物的研發階段,也引進了各種生物學的新技術和新手段,使得整個藥物發展的週期越來越短。 那麼系統生物學對人體有了更好的認識以後,在藥物世界的時候,考慮把人體一個整體來考慮,同時把基因組學和生物心理學結合起來,可以同時測定病人的疾病基因,採用計算機進行分析。 那麼基於計算機分析以後,來進行個性化治療,成爲了一種現實,成爲一種可能。 我們這裏面介紹一個在生物學發展的新時期的伊瑪切尼這樣一個藥物的發現。 這個慢性的垂細胞一樣的白血病,因爲這種病發病不是很多,但是這種白血病一旦發病以後,基本上沒有藥物治療。 但是通過病理學的研究過程就發現,這一類的疾病的患者會發現什麼呢? 因爲他的染色體會發生異常。 什麼異常呢? 就是第九號染色體的末端,把它稱爲埃比爾,和第二十二號染色體的首端發生了異位,也就是它兩個發生了交叉。 這兩個染色體的位置發生了變化以後,這時候它就會產生了慢性的垂細胞一樣的白血病。 這種染色體的異位,把它稱爲肺層染色體,是肺層一個科學家發現的,所以把它稱爲肺層染色體。 當肺層染色體體內出現這樣一個染色體以後,這樣一個編譯,就是九號和二十二號基因交叉以後產生的新的基因,它就會表達一種融合蛋白,叫BCRABI的融合蛋白。 這種融合蛋白實際上是一種異常激活的氮不進酶,因爲這種氮不進的氯氨酸進酶,這種氯氨酸進酶就使得氯氨酸的殘肌,所以氯氨酸上面有一個封腔肌,進行了磷酸化。 磷酸化以後,這時候它就把惡性的信號往下傳讀,也就是說正常的不應該發生一些磷酸化,但是它這時候發生了磷酸化。 磷酸化以後,這時候干擾了不隨中間控制白細胞正常製造的功能,造成了白細胞的惡性增生,產生白血病。 認識到這個問題以後,人們就開始對這樣一個過程進行研究,因爲它是一個氯氨酸進酶的異常活性物質,所謂的氯氨酸進酶實際上也就是說,它可以把ATP上面的磷酸經過轉化,轉化成氯氨酸的殘肌上面去,使得它可以活化。 那麼想辦法就是要想使得這個轉化過程給抑制住,就針對這樣一個ATP空腔的進酶來進行作用,大家就進行了化合計的篩選。 首先,從化合庫裏面進行了廣泛的篩選。廣泛的篩選以後,得到這樣一個PAP的化合。這個PAP的化合就是本氨基密釘。本氨基密釘對這個氯氨酸進酶有比較好的抑制活性,但是活性還沒有做夠強到能夠抑制這樣一個酶達到治療疾病的作用。 所以,爲了使這個活性加強,在這個上面進行修飾,引入一個皮釘劑,那麼它的活性可以進一步地加強。 那麼進一步加強以後,在這個基礎上再進行了一系列的結構分析,通過對氮白的結構進行分析,以及這個化合在裏面怎麼進行作用,那麼就得到了這樣一個化合。 那麼這個化合比原來的結構又增加了一個苯甲鮮。這個苯甲鮮對BCR、APL這個氮氟氣酶有比較好的抑制活性,下面就要想辦法找到能夠成藥的物質。 那麼後來就發現,在這個結構中間,因爲這兩個分子的柔性比較大,所以它會在這個化合結構中間可以旋轉。 那麼後來就是在這個氨基的旁邊引入一個甲基,引入一個甲基以後,使它的結構的構形得到一個相對的固定,難以減少它轉動的可能。 那麼這樣一個甲基引進去以後,它的結構的構形就固定下來了。 這個固定下來以後,它對BCR和APL這個氣酶的氮氟氣候能力就更加緊密了,對BCR和APL的氣酶的抑制活性大大地提高,而對原來PKC的抑制活性徹底消失了。 那麼這樣一來,使得它成爲能夠抑制BCR和APL氣酶的一個抑制器。 那麼考慮到這樣一個化合的溶解度,在上面又引入了一個甲基配型,那麼這樣一個甲基配型引入以後,使得它能夠很好的溶解,能夠達到很好的抑制這樣一個酶的作用。 實際上它的原理就是這樣,原來是水解ATP酶的這樣一個部位,比這個化合所佔領的ATP沒有辦法水解,沒有辦法水解以後,它就沒有辦法使得這樣一個BCR和APL的氮氟能夠明顯化。 所以這樣一個藥物的發現,伊尼、伊瑪提林以及特面的一些氣酶的藥物的發現,實際上就是根據了病理過程中間的分子生物學過程,根據這樣一個生物學過程來進行設計的一個新的藥物。 隨着分子生物學和化學生物學的發展,使藥物的設計更加精細化。 隨着計算機輔助手段的出現,開始用於新藥的研究,減少了一些工作量。 它可以通過一些描述服務,通過計算機的數據庫,來先進行一些虛擬的篩選。 虛擬的篩選,它可以進行一些描述服務,來尋找一些化合,然後進行內藥性的篩選,來進行藥帶性的篩選,再進行一些多性的篩選。 然後進行性應用的篩選,然後再進行與受體對積。 這些都可以通過一些虛擬的過程來進行,當然光是虛擬還不行,還要在得到這樣一個目標以後,來進行化學的合成和動物的評價實驗。 但是可以把一些原來工作量比較大的工作,在一些計算機上進行虛擬實驗。 當然,虛擬實驗的前提是,這些描述服務要找得比較準確,不管是內藥性的篩選、藥帶性的篩選、多性的篩選、機構性的篩選,都要有比較準確的描述服務。 有了這些準確的描述服務以後,就可以很好地去減少一些對藥物研究的工作量,來更好地提高有效性,來減少費用,這是心理發展的一個手段。 一個全新藥物的從研發到上市,大致上需要十二年到十五年的時間,完全不一定是這麼多,這是一個統計的標準,平均要耗資十二億美元。 所以在進行多性篩選的化學中間,大概有一萬個化學能夠有十個進入到臨牀,而僅有一個藥物上市,它是一個高投入、高風險。 那麼藥物在研究的過程中間,從發揮試劑到最後進行生物學評價、生物化學和生物物理性質的研究、定量構效研究、藥理、鈍理等等的研究,是一個非常複雜的關係。 在各個過程中間,它有不同的側重點。 在藥物發現的過程中間,就是要發現具有特定治療的新化學試體,我們把它稱爲NEC。 那麼把這樣一個新化學試體如果有了核心以後,我們可以把它作爲候選藥物,進行進一步的研究。 但是這裏面,大家都要注意到三個重要問題。 一個,它是不是具有與藥物相類似的性格?那麼到了後期,它是不是有可能成藥的性格? 更重要的,由於藥物是一個耗費時間比較長、花費的經費比較多的、高投入的一個關係,所以還要考慮到,這些化學物將來能不能成爲可以申請專利。 所以稱爲可專利性的問題。 所以,在藥物的發現過程中間,首先是發現它有內藥性,然後去研究它的成藥性,然後在這個過程一定要保持它的可專利性。 藥物一旦評價結束了以後,進入了一個可以開發的階段,那麼這樣一個進入研究和開發階段,就有一定的新化後,我們把它稱爲研究中的新藥。 因爲這時候還沒有被批准,所以叫做investigating new drugs,也稱爲RND,研究中的新藥。新藥研究開發在不同的過程,它的內容是不一樣的。 我們簡單地可以把新藥研究和開發分爲一個前期和後期。這個前期就是到臨牀前以及早期的一些臨牀部分,那麼後期實際上已經到了二期臨牀以後,特別是二期臨牀後期以及三期臨牀,以及申報新藥的階段。 那麼在這個階段,前期的研究帶有了很多的研究性質。大家可以看看,我們這裏面的臨牀前的藥理和藥效性的研究,這就是評價它有效性的一個過程。 那麼這裏面有一些研究,亞結性惰性、長期惰性和特殊惰性這樣一個惰性的研究,是一個純類研究性質,因爲它來評價這個化合物以及這一類化合物的安全性的情況怎麼樣。 那麼三制試驗也是來進行研究這個藥物對致癌、致疾和致脫編率所產生的現象。所以,這一段是評價它的有效性和安全性,那麼這一段時間,我們講是帶有一點研究性質的。 到了有選擇的一期臨牀和早期的二期臨牀,仍然是一個評價階段。特別是一期臨牀,它主要是到了人體裏面的安全性怎麼樣。 前面我們在動物體內進行了長期的安全性的評價,那麼動物體的安全性評價只能給臨牀內的安全性評價提供一個可以參考的數據,但是不是絕對的等同。 所以,在一期臨牀主要是考慮它的安全性,以及藥物在人體內的過程,例如藥物帶些東西的時候。早期的二期臨牀主要是看,它在動物體內是有效的,到人體內是有效性的。 當這兩個關都過了以後,這時的這個藥物才慢慢地逐漸地可以進入後期的開發。所以,這個後期主要是收集大量的數據,所以這個纔是一個真正的開發時期。 這是一個真正的開發時期。所以,我們人爲地把它分成前期開發和後期開發。前期開發,研究新的內容更多一點。後期開發,那麼考慮到市場內可能更多一點,特別像藥物經濟學等等等等都會要考慮到。 不管在哪個時期,在整個研究的過程中間,新藥研究的過程中間,它有對於規範化管理的一個要求。 藥品的生產,在生產階段必須符合GMP的要求。什麼叫GMP?就是Good Manufacturing Practice,最佳的生產條件。 在這個條件下進行的,那麼臨牀前的實驗,特別是安全性和有效性的實驗,必須在符合GLP的條件下進行。什麼是GLP呢?就是Good Laboratory Practice,就是最佳的實驗室條件,那麼臨牀實驗必須符合GCP的條件,就是Good Clinical Practice,最佳的臨牀實驗條件。 所以這些GMP也好,GLP也好,GCP也好,它把這個藥物從研究臨牀到生產,這些不同的階段,都以一種非常科學、非常嚴格的管理的條件給它確定下來。 所以你必須要符合這樣的條件來進行,你的數據才能保證可靠,你的過程才能保證它的科學。 所以我們講,在整個管理的過程也是非常重要的。 那麼前面我們都講了,作爲一個藥物來講,它必須要保證它的安全和有效,那麼還有一個重要的,一個藥物還要保證它可控,所以藥物的安全、有效和可控,這是整個藥物的生命線。 那麼所謂可控是什麼呢?就是它的質量和它的質量標準。 那麼藥物的質量和質量標準表現在哪些方面?我們可以講,簡單地表現在兩個方面。 這兩個方面,一個就是它的療效和多副作用,因爲當一個藥物的化合結構確定下來以後,你通過臨牀前的評價以及通過臨牀研究以後,如果你喪失,那麼這個藥物的本身的療效和它本身的多副作用實際上已經構成了這個藥物本身的質量,我們把它說爲它的一個內在的質量。 這個質量取決於它自身的療效和副作用,也就是它的有效性和安全性,那麼這種我們把它稱爲內在的質量,有效還是沒有效,副作用大還是副作用小,這個藥物一旦結構定下來,一旦喪失以後,它已經自身所決定了。 另外還有一種質量,我們把它稱爲外在的質量,這種外在的質量就是你在生產、製備和儲存過程中間一定會帶來一些藥物以外的雜質,這個雜質的含量以及這個藥物的含量都決定了這個藥物的質量,這個我們把它稱爲藥物的純度。 這個純度表現了它的藥物的含量和藥物雜質的存在的量力度數,所以一個藥物它從質量來講,我們應該是把它分爲一個內在質量和一個外在質量,內在質量是藥物自身,外在質量是由於在生產、製備和儲存過程中間帶來的一些問題。 因爲藥物的內在質量是在研究過程中間進行了很多的安全性和有效性的評價以及臨牀的評價,它一定是在綜合的療效和副作用的基礎上得到了一個平衡點。 那麼藥物的一個外在質量就是它的雜質。雜質的多少以及含量的高低決定了它的外在質量,那麼什麼是藥物的雜質?我們怎樣來判斷哪一樣東西是藥物的雜質呢? 那麼我們可以這樣來表述,在生產和儲存過程中間引進和產生的藥物以外的其他物質,也就是說,你在生產過程中間也好,在儲存過程中間也好, 有的是在繁衣過程中間沒有除掉的副產物,有的是在繁衣過程中間帶來的沒有去幹淨的原料,也有的是在儲存和運輸過程中間由於藥物穩定性所產生的一些分解產物,等等等等。 這要是藥物以外的其他化學物質,我們都把它稱爲雜質,但是這裏面還要包括一個手心的雜質,因爲如果是手心存在,我們都知道手心物質一定它有一堆對應異格體,如果這個藥物是以光學學對應體存在,那麼它的被治療後性的對應異格體一定也是雜質。 所以,這樣來講,藥物以外的化學物質,包括它的光學異格體,都是它的雜質。 這些雜質的存在不僅影響了藥物的存多,更重要的是,有些雜質還會帶來一些多副作用。 那麼帶來多副作用的這些雜質,我們就必須加以嚴格地控制。 那麼我們通常講,一個藥物要控制它的雜質,也就是說要提高它的含量,這時候它的含量就是一個存多的概念。 那麼藥品的存多和一般化學品的存多,它考慮的問題是不一樣的。 第一般的化學品只考慮,這個雜質引進來以後,如果它的存在會產生化學繼果的影響,會不會對化學繼果產生影響,會不會對整個化學變化產生影響,會不會對使用這樣一個化學物質產生影響。 它僅僅考慮的是對使用目的和範圍的化學變化和干擾產生的影響,它不考慮這些雜質能不能引起一些生理作用,因爲它是一個考慮化學過程,這是對一般的化學品來講。 但是對於藥物來講,你必須要考慮到,這些雜質,因爲藥物是用來治病的,到了體內以後,這些雜質的存在會不會帶來一些非治療性的多副作用。 所以,這些是藥物研究室要考慮存多的目的,而和化學品研究室考慮存多、考慮雜質的目的是不一樣的。 所以,化學品和化學試劑是不能作爲藥物來自己使用的,只有藥用的化學品才能在藥物使用的過程中間來進行使用。 所以,這一點希望大家都能夠牢牢地記住,一般的化學品和試劑是不能作爲藥物來進行使用的。 我們談到了藥品的存多和藥品的雜質,那麼我們就會用質量標準來控制它的存多和雜質。 怎樣來控制呢?我們有兩個指標,一個是藥物的存多,就是它有效成分的含量,一個是雜質的限度。 因爲雜質一定要控制在它的限度範圍之內,那麼存多當然是越高越好,但是雜質它一定要控制在一定的限度之內。 但是,怎樣來考慮這樣一個雜質的限度?是不是越存越好,是不是雜質越少越好?當然從某種角度上是雜質越少越好。 但是,在平衡到它的一個關係的時候,我們必須考慮,在這個雜質允許它存在的限度的根本是什麼?那麼允許它存在的限度的條件和依據是什麼?那麼我們只有一條依據,就是說在不影響藥物的療效、不產生嚴重多副作用的原則下,我們可以允許這種雜質有一定的量力存在。 因爲這樣一來,你只要不影響藥物的療效和不產生嚴重多副作用,我們允許藥物在製造、儲存和生產中間有一定的雜質的限度,這也是一個客觀的、符合科學規律的要求。 因爲這個雜質是進了體內以後,它會產生副作用,或者這個雜質的存在對人體的副作用不會產生很大,那你可以相應地給它放寬一點,但是如果這個雜質存在對人體的危害比較大,那你一定要把它控制在一個非常嚴格的範圍之內,所以這就是我們制定雜質的限度的一個根本依據。 就是依照它對人體會不會產生多副作用,對整個療效會不會產生影響,有質量就有質量的標準,有質量的標準就有國家的規定。 那麼什麼是國家的規定呢?我們國家的整個藥品的規定,就是中華人民共和國的要點。 要點是國家控制藥品質量的標準,是管理藥品生產、檢驗、供應、銷售以及使用的一個依據,具有法律的約束力。 實際上,我們講,要點是一個國家對藥物管理的一個法典,是具有法律約束力的一個文本。 因爲要點它收載的是一些比較成熟的藥物,對於一些剛剛研製出來的或者還沒有經過市場廣泛檢驗的藥物,各個國家都有一個藥品標準。 這個藥品標準是作爲國家對藥品的一個補充,對市場上藥品使用管理的一個補充,所以我們國家也有一個國家的藥品標準,每個國家都有國家的藥品標準。 所以,要點和藥品標準兩者各成了一個國家對藥品管理的文件,是很重要的文件。 那麼,從藥物的新藥發現的例子,我們可以看得出來,有五千到一萬個化合物作爲起始的話,我們可能會得到250個在臨牀前可以應用的化合物。 如果250個都能夠進行下去,也許我們經過臨牀前的評價,可能只有五個化合物能夠進入臨牀研究。 那麼經過一期臨牀、二期臨牀、三期臨牀,一個個地過篩下來,也許只有一個化合物能夠成爲藥物,比批准上市。 所以,從這個機構來講,像一個漏斗形,大量的化合物到最後纔有一個,也就是說,五千到一萬個化合物,也許比較新鮮的,可能只有一個藥物才能成爲藥物上市。 從耗費來講,從藥物發現和到臨牀前這一段需要96億美元,而到這個地方需要150億美元,到臨牀的時間,然後到了臨牀的批准以及臨牀後的評價和再評價,都要花了很大的錢。 所以,整個過程,一個是所需要的工作量很大,所需要的投入也很大,所需要的週期也很長,所以我們講它是一個耗時、費錢、而且充滿了很多風險。 也就是說,在這個過程中間,只要有一個東西不行,那麼它就會被淘汰。所以,也充滿了風險,充滿了耗時、耗費錢的這樣一個過程。 二十一世紀是生命科學發展的重要時期。生命科學的發展,即使是人類尚未認識的很多東西,對生命的本質、人類的繁衍及其發展都會有很多的瞭解。 那麼這些瞭解,對新藥研究提供了一些理論基礎,對生物學的瞭解會提供一些把握者。 那麼其他學科,尤其生命科學學科,對應用使得它的一些新理論和新技術帶動了藥物化學,對新藥的研究和開發,也對新藥研究帶來了新的機遇和挑戰。 所以,新藥研究是不斷地給各個學科提供了新的命題,而各個學科新的技術,反過頭來對這些問題的解決,對新藥提出了一些更好的解決的辦法。這就是化學藥物的發現和化學藥物的研究。 最後,謝謝大家。