頻發於女性的紅斑狼瘡：從激素、腸道菌群到免疫的全解析

咱們今天這一期內容要聊的就是 系統性紅斑狼瘡在女性當中高發的性別差異的現象 然後我們會聚焦在雌激素和腸道菌群之間的互相作用 特別是一種叫做Gynavis的流胃球菌 它在這個疾病當中扮演的角色 最後我們也會討論一下 基於這些機制上面的一些飲食和生活方式干預的新的思路 對,這個其實是現在非常前沿的一個話題 那我們就開始吧 首先咱們要聊的就是系統性紅斑狼瘡這個疾病本身了 就是到底什麼是系統性紅斑狼瘡 它都有哪些核心的症狀 系統性紅斑狼瘡它是一個慢性的自身免疫性的疾病 然後它可以影響到身體的多個器官系統 這個病特別容易發生在育齡期的女性身上 其實男女的這個發病率是非常懸殊的 每十萬人年女性的發病率是8.82 男性是1.53 這個比例確實挺讓人驚訝的 那系統性紅斑狼瘡都有哪些症狀 典型的症狀就是臉上會出現一個蝴蝶狀的紅斑 然後還有就是關節的疼痛腫脹 極度的疲勞發熱 還有就是腎臟的受累 出現狼瘡性腎炎 另外心臟和肺神經系統也經常會被累積 還會有一些皮膚的表現 比如說盤狀紅斑光敏感或者是脫髮 對就它的表現是非常多樣化的 這麼複雜 那醫生在診斷系統性紅斑狼瘡的時候 會用到哪些標準和哪些方法來評估這個病的活動程度呢 目前我們臨牀上用的比較多的就是 2019年的EULAR也就是 歐洲抗風溼病聯盟和ACR美國風溼病學會 他們共同制定的這個分類標準 那裏面就是會把患者的一些臨牀表現 比如說蝶形紅斑 口腔潰瘍 關節炎 腎臟的病變 神經系統的症狀 然後再加上一些免疫學的指標 比如說抗核抗體 抗雙鏈DNA抗體 抗SM抗體 還有抗靈殖抗體等等 這些指標放在一起綜合的來判斷 聽起來很全面啊 那除了這個標準之外 還有什麼其他的標準嗎 那它也是用於SLE的診斷和分類 然後我們評估疾病的活動程度呢 最常用的就是SLEDII2000 就是系統性紅斑狼瘡疾病活動度指數2000 它是一個可以比較量化的 來衡量患者病情嚴重程度的這樣一個工具 瞭解了 那系統性紅斑狼瘡在流行病學上面 它的性別年齡和種族分佈 到底有什麼樣的特點 系統性紅斑狼瘡 它有非常明顯的性別差異 就是全球範圍來看 女性的發病率是男性的5.7倍 尤其在青春期到更年期這個階段 就這個時候女性的發病率是明顯升高的 尤其是15到44歲的育齡女性是最爲常見的 男性的話 他的發病年齡就比較分散 隨着年齡的增長 他的發病率也會逐漸的上升 那不同種族之間 這個病的發病率也有差別嗎 沒錯 美國的資料顯示 非洲裔亞裔 還有非洲加勒比裔和西班牙裔的發病率 都是要高於非西班牙裔白人的 這種差異呢 可能是跟遺傳的背景 環境的因素 還有就是醫療服務的可及性都有關係 好的 那系統性紅斑囊莊發病的核心機制 就是這個病到底是怎麼發生發展的 有哪些關鍵的因素在裏面起作用 這個病的發病機制是非常複雜的 是遺傳 環境 激素和免疫 這四個大的板塊 互相作用的結果 首先遺傳上面呢 就是比如說像TLR7這種基因 它是在X染色體上面 那女性的話就會有更高的表達 OK 這就會導致對病毒樣的RMA的識別是過度的 那最終就會引起 E型干擾素通路的過度激活 就天生就更容易產生這種自身免疫的反應 那除了遺傳因素之外 還有哪些環境和體內的因素會激發這個病呢 環境因素像紫外線 一些病毒的感染 還有一些藥物都可以誘發 有遺傳易感性的人發病 然後激素的話就是雌激素 它會促進B細胞產生抗體 會推動TH2型的免疫反應 會讓T細胞更容易跑到組織裏面去 再加上免疫細胞本身的比例失調 TRJ細胞的功能缺陷 就會導致這種自身免疫反應就會不斷的放大 這個雌激素 它到底是怎麼在系統性紅斑狼瘡裏面起作用的 它是怎麼影響免疫系統的 雌激素它其實在系統性紅斑狼瘡的發病機制當中 是處於一個核心的地位 它可以通過很多的方式來調控免疫系統 比如說它可以讓B細胞變得更活躍 更愛增值 然後分化成爲可以分泌抗體的僵細胞 那這樣的話就會導致 IgG和IgA這些抗體的量會上升 然後也會促進自身抗體的產生 就是打破了我們原本對自身抗原的耐受 所以說雌激素是通過多種途徑 來打破免疫平衡的 沒錯 雌激素它還會推動TH2型的免疫反應 就是促進白介素4白介素10 這些抗炎的細胞因子的分泌 同時它會抑制TH1型的免疫反應 這樣就會讓免疫反應失去平衡 然後它還可以讓T細胞 更容易跑到組織裏面去 讓一些炎症的介質釋放的更多 讓我們的血管的通透性增加 導致組織水腫和損傷更厲害 再加上女性的X染色體的劑量效應 就解釋了爲什麼女性 得這個病的風險要高很多 明白了 那SLE患者他們的腸道菌群 到底有哪些特徵性的變化 然後這個留位求菌鼠 到底起到了什麼樣的作用 在SLE患者的糞便當中 留位求菌 它的丰度是比健康人 要高出來5倍以上的 OK如果是疾病活動度很高的患者 這個數字甚至可以達到8倍以上 同時患者的腸道菌群的多樣性 是明顯下降的 然後後背菌們是減少的 泥桿菌們和變形菌們是增加的 這些菌群的變化 都是和疾病的活動是緊密相連的 聽起來這個留位求菌 和疾病的嚴重程度關係很密切 對的對的 然後我們還發現 就是這個細菌的丰度和SLE的平分 是成一個顯著的正相關的 將近一半的狼狀性腎炎的發作 都和這個留位求菌爆發是同步的 然後它的擴張 是和腎功能的惡化和蛋白尿的加重 是緊密相連的 同時患者體內的 抗留位求菌的IgG抗體的水平 也是和抗DSDNA抗體 白介素6和干擾素α2 這些嚴正的指標是成正相關的 那腸漏到底在系統性紅斑狼瘡的發病當中 扮演了什麼樣的角色 它背後的機制到底是什麼 我們說的腸漏 其實就是腸道的通透性增加了 就是本來只允許小分子通過的腸道屏障 它的緊密連接蛋白減少了 然後像ZOE這種蛋白表達下降了之後 腸道就變得更容易讓細菌的代謝產物 比如說脂多醣 還有一些抗原物質漏過去 所以這些漏過去的物質 就會引發全身的免疫反應嗎 是的 這些東西一旦漏到了血液裏面之後 就會激活我們的免疫系統 然後誘發出自身抗體 導致全身的嚴正反應 這個時候就會誘發 或者是加重系統性紅斑狼瘡的症狀 而且多項研究都證實了 SLE患者的糞便裏面的鈣位蛋白是升高的 然後血清裏面的脂多醣 這些腸漏的標誌物也是明顯升高的 所以腸道屏障功能的障礙 是和疾病的活動是正相關的 瞭解了 那雌激素和腸道菌群之間的雙向的作用 是怎麼形成一個促進自身免疫的正反饋的 一方面就是雌激素 它會促進一些促延的細菌 比如說留位求菌的生長 然後它會抑制一些有益的菌 比如說乳酸桿菌的定殖 所以就會打破了我們腸道菌群的平衡 這個時候就被自身免疫反應埋下了隱患 所以說雌激素升高就會導致菌群失調 那反過來 腸道細菌有沒有可能影響雌激素的活性呢 完全沒錯 就是腸道里面有一些細菌 它是屬於雌激素組的 它可以產生β葡萄糖全酸酶 然後這種酶可以把我們肝臟 已經處理過的結核型的雌激素 再重新激活變成活性的雌激素 讓它可以再次被吸收 所以這個就叫做腸肝循環 如果說你的腸道里面 這種可以產生β葡萄糖全酸酶的細菌 比如說泥桿菌或者是變形菌增加的話 就會導致你的體內的活性雌激素水平 進一步的上升 然後就會形成一個雌激素升高 菌群變化 然後再導致雌激素更高 這樣的一個正反饋 最終就會讓自身免疫的風險不斷的放大 那就是說男女的腸道屏障 對這種致病菌的反應 到底有什麼樣的差異 然後這種差異又是怎麼和 系統性紅斑狼瘡的性別偏向聯繫在一起的 男性的腸道呢 它的ZO1蛋白的表達是比較高的 所以它的腸道屏障是比較完整的 那像劉偉求菌這種致病菌 就很難穿越這個屏障 進入到我們的身體裏面去 所以男性發生腸漏的機會就比較少 然後你在動物實驗上面也可以看到 就是雄性的小鼠 它對於劉偉求菌的這種致病反應 是比較弱的 它的腸道的通透性的指標 也是明顯低於雌性小鼠的 哦 那女性的腸道在這方面 是不是就更容易出問題 沒錯 就是女性的ZO1的表達比男性要低 然後它的腸道就更容易 讓這種RG NEVUS產生的脂多糖透過 所以腸漏的概率就增加了 那自身免疫反應就更容易被觸發 然後動物實驗也是一樣的 就是雌性小鼠對劉偉求菌的反應 要強烈的多 這就是爲什麼女性更易受此機制影響的 直接的生物學證據 那劉偉求菌的丰度 和系統性紅斑狼瘡的疾病活動度 以及和這些臨牀的指標之間 到底有什麼樣的量化的關係 首先就是SLE的患者的糞便裏面 劉偉求菌的數量 是比健康人要多5倍以上的 然後如果是疾病活動很明顯的患者 這個數字可以高達8倍以上 然後統計分析顯示 劉偉求菌的丰度和SLE評分之間的 Spearman相關係數是0.7159 P值等於0.015 就是它倆是一個非常顯著的正相關 那除了這個疾病活動度評分之外 它和其他的實驗室指標也有關係嗎 有啊 就是劉偉求菌的丰度和抗DSDNA抗體 也是顯著正相關的 它的SpearmanR是0.8679 然後P值是0.0005 同時它和白介素6 以及干擾素α2這些嚴正因子 都是顯著正相關的 然後還有一個特別有意思的就是 近一半的狼瘡性腎炎的發作 都伴隨着劉偉求菌的大量的繁殖 然後它的擴張也是和腎功能的惡化 以及蛋白尿的加重是同步的 而且抗劉偉求菌的IgG抗體的水平 也是和腎臟的病理損傷的程度直接掛鉤的 好的 那這個劉偉求菌 到底是通過哪些具體的機制 來推動系統性紅斑狼瘡的病情發展呢 首先劉偉求菌 它在SLE患者的腸道里面會過度的繁殖 然後它會產生一些特殊類型的 粗鹽性的脂多醣 另外就是SLE患者的體內 會有很多的IgG抗體 是專門針對劉偉求菌細胞壁上面的 一些獨特的脂聚醣抗原的 所以就會引發一個 非常劇烈的特異性的免疫反應 聽起來它不光是刺激免疫 還會破壞腸道屏障嘛 沒錯沒錯 然後劉偉求菌還可以 直接的損傷我們的腸黏膜 讓腸漏變得更嚴重 就是ZOE的表達明顯的下降 OK 然後更可怕的是 它的DNA還可以穿過腸壁 跑到我們的腸細膜淋巴結裏面 甚至可以跑到腎臟裏面 去激活TLR這種膜式識別受體 然後就會引起一連串的 炎症因子的釋放 就是所謂的炎症因子風暴 所以說這個菌還可以 直接影響到腎臟嗎 對啊 就是抗劉偉求菌的IGG 抗體的水平 是和抗DSDNA抗體 白介素6和干擾素α2 這些都是密切相關的 OK 然後在狼瘡性腎炎的患者裏面 這個抗體的水平 也是和腎臟的損傷的程度 是直接掛鉤的 劉偉求菌產生的脂多醣 還可以直接的攻擊 我們腎小球的上皮細胞 最棘手的是 它的DNA還可以誘導產生 抗DSDNA抗體 形成一個正反饋 讓你的病情越來越難以控制 明白了 那系統性紅斑狼瘡 爲什麼在不同的個體之間 差別這麼大 遺傳 激素和菌群 到底是怎麼各自發揮作用的 這個病確實在不同的人身上 表現可以天差地別 那是因爲遺傳 激素和腸道細菌 這三個層面都是高度個性化的 而且彼此之間又會互相影響 那遺傳這塊的話 是哪些基因會造成 這麼明顯的性別差異呢 女性的表達量要比男性高很多 然後就會導致 對病毒樣的RNA識別過度 E型干擾素通路 一直處於活躍狀態 再加上女性的X染色體劑量效應 就會讓你的自身免疫反應 更容易被觸發 甚至像Clenfeller綜合徵的患者 就是他有兩條X染色體 XXY 他的發病率也會明顯的升高 這就進一步的證明了 X染色體的劑量和這個病的關係 那激素和菌群 又是怎麼影響個體的病情的呢 激素的話就是 比如說女性在月經週期 或者是懷孕的時候 或者是吃病藥的時候 她的雌激素水平上升 就會讓病情容易波動 然後包括絕經之後 她的激素水平下降 有很多人病情就會趨於穩定 那這是激素的一個影響 腸道細菌的話 就是每個人的腸道細菌 尤其是尤尾球菌這種細菌 它的菌株是不一樣的 那有些菌株 它可以產生特殊的 醋鹽的脂多醣 然後就會激活你的免疫反應 就會造成不同的人 即使他診斷都是SLE 但是他的症狀和嚴重程度 也會有很大的差異 好的 那我們在臨牀上 或者說在生活當中 針對系統性紅斑狼瘡 有沒有一些比較有效的 飲食干預的方法 其實在飲食上面的話 有這麼幾大類的東西 是比較值得關注的 一個就是維生素D 那維生素D的話 它的用量是要根據 每個人的血清的水平來調整的 一般是每天2000到8000個國際單位 那有研究發現在羅馬尼亞 他們讓患者每天補充 4000到8000個國際單位的維生素D 連續補6個月 那它的SEC大於評分 就會下降6.2%到9.13% 然後它可以提升你的免疫調節 讓你的Track細胞的比例上升 TH17細胞的活性下降 聽起來維生素D 不光是一個營養補充劑 感覺有點像一個免疫調節劑了 然後補充的方案就是 如果你的血清25OH水平 是低於50納摩爾每升的 那你一開始的時候 可以用1250微克每週 然後維持量是50微克每天 如果說你的水平是高於75的 那你維持量可以降到25微克每天 除了維生素D之外 還有哪些營養素是對SRE有幫助的 還有就是Omega-3脂肪酸 那它的話我們建議是每天1到3克 它可以改善你的內皮功能 降低你的炎症的標誌物 然後調整你的脂質代謝 OK 有一些多中心的隨機對照試驗就發現 你用Creol油濃縮物一個月之後 可以讓你的Omega-3指數 有一個顯著的提升 看來脂肪酸的補充也是挺關鍵的 那飲食結構上面有什麼可以調整的嗎 如果是吃一些低升糖指數的食物 比如說燕麥 糙米 各種豆類 那對於控制體重 改善疲勞是特別有幫助的 尤其是對於那些 需要長期服用激素的患者 有一些小型的對照試驗就發現 你連續三個月 吃這種低升糖指數的飲食 可以讓你的體重平均下降3.2公斤 然後你的疲勞平分 可以降低28.6% 好的 在系統性紅斑狼瘡的飲食干預上面 是怎麼應用的 就是不同的體質類型 用不同的食療的方法 來幫助你調整身體的平衡 然後減輕你的症狀 如果是脾腎陽虛的人 他經常會有面色蒼白 怕冷 手腳涼 腰息痠軟 那我們會推薦他喝紅棗冬瓜黑木耳湯 就是把紅棗冬瓜和黑木耳一起燉 它有補氣養血 利水消腫的作用 OK 那如果是有熱毒血淤的人 他可能會有皮膚紫斑 關節疼痛 口渴 煩躁 那我們就會推薦他多吃一點蓮藕 比如說清炒鮮藕片 或者是喝綠豆湯 它可以起到清熱涼血 活血化瘀的作用 明白了 那益生菌在系統性紅斑狼瘡的管理當中 怎麼科學地去選擇和使用益生菌呢 其實我們推薦的是乳酸桿菌 鼠裏糖乳桿菌 德式乳桿菌 還有雙麒桿菌 Bifidum和Lungum這幾個菌株 然後有研究表明 這些菌株可以顯著地提升T-Track細胞的比例 降低TH17的比例 然後幫助你調節紊亂的免疫系統 那這些益生菌每天要吃多少 要吃多久呢 我們建議是每天要吃10-12次方CFU 然後要連續吃3-6個月 最好是選擇那種多種菌株的複合製劑 不要用單一的菌株 好的 那在吃益生菌的時候 有什麼要特別注意的嗎 急性發作期的時候是不建議用的 然後要等症狀緩解了之後 在醫生的指導下再開始用 然後如果正在用免疫抑制劑的話 那益生菌和這個藥之間要間隔兩個小時 然後千萬不要和抗生素一起吃 因爲抗生素會把益生菌殺死 就會降低它的效果 瞭解了 那系統性紅斑狼瘡在臨牀管理和監測方面 都有哪些關鍵的環節 這個病的管理的話 它是一個綜合的過程 那第一個就是我們要定期的去評估疾病的活動度 那最常用的就是用SECAI2K這個評分 它是每個月都要評的 它裏面有17項臨牀和實驗室的指標 那分數越高說明你的疾病越活躍 除了這個評分之外 醫生還會用到哪些工具來全面瞭解患者的狀態呢 我們還會讓患者自己去評一個疲勞的量表 就是FACT fatigue 然後同時醫生也會做一個全面的評估 那實驗室檢查的話 我們一般是三個月查一次 主要就是查抗雙鏈DNA抗體 母體C3和C4 血腸硅 肝腎功能 這些指標的話 可以幫我們去發現疾病的活動 復發或者是說藥物的副作用 那激素在減量的過程當中有什麼講究嗎 激素的話我們一般是在免疫抑制劑起效之後 就開始逐漸的減量 那一般是每四到六週減一次 然後減到波尼松小於等於五毫克 每天的時候就可以長期的維持 這樣的話可以降低你的感染 骨質疏鬆 還有糖尿病這些併發症的風險 然後整個過程當中 我們都要密切的監測SEWRK評分 防止你的病情出現波動 OK 那麼今天我們其實聊了很多 系統性紅斑狼瘡爲什麼更偏愛女性 然後腸道細菌和雌激素 到底在這個裏面起了什麼樣的作用 最後也給大家分享了一些飲食 好的 那我們這一期節目就到這裏了 我們下次再見吧 拜拜