【瀋陽藥科大學】公開課《藥學概論》吳春福 P4 - 4. 化學藥物與新藥發現

請不吝點贊 訂閱 轉發 打賞支持明鏡與點點欄目 那麼這樣一個定義對疾病有預防治療和診斷作用以及調劑生理功能的作用物資呢 我們可以把它分爲下面這樣幾個 一個呢 根據它來源和性質 我們可以把它分爲中藥或者是天然藥 這也是一種藥物 還有一種呢 就是生物藥 那麼還有一種最大的一種呢 就是化學藥 那麼我們這一章主要是講化學藥物 那麼什麼是化學藥物呢 它一方面是具有藥物的功效 這是要肯定的 也就是對疾病具有預防治療和診斷作用的這樣一個功效 同時呢 它就必須要有確切的化學結構 也就是它既要有藥物的作用 同時要有化學結構 這樣呢 我們才能把它稱爲了化學藥物 那麼化學藥物 它是以化合物作爲它的物質基礎 以藥物發揮功效作爲它的應用基礎 所以呢 它就是有功效基礎和物質基礎 這樣相結合 我們才把它稱爲了化學藥物 例如對益腺氨基酚這樣一個化合物 它實際上是一個解熱症痛藥物 所以這樣它既有物質名稱 又有它的功能 所以才能稱爲化學藥物 那麼化學藥物 在藥物裏面佔了很大的一個篇幅 對於化學藥物呢 我們就會不斷地去發現了新藥 新藥的研究是化學藥物裏面 最重要和最主要的一些內容 那麼什麼又是新藥 新藥的概念是什麼 根據國家規定 在我國沒有生產過的藥品 都是叫新藥 所以不管你是新開發的 新發現的 還是已經在國外上市的 到了我們國家都必須要經過審評 才能作爲一個新藥 除了這個沒有生產過的物質以外 那麼已經在我們國家生產過的 但是如果你是改變了它的劑型 特別是改變了給藥途徑 增加了新的適應症 甚至有的幾個藥品放在一起組成復發 那麼因爲這樣的一個內容 它改變了原有的一些特徵 所以這個也要按照新藥來管理 新藥管理裏面 對新藥實際上是分爲兩塊 一塊是我們國內從來沒有過的 第二個就是我們雖然有過 但是它有一些新的用途 新的劑型和新的給藥方式等等 這個就叫做新藥 新藥的研究怎麼進行的呢 我們來看一下一個簡單的流程 首先要科學家在一起 根據疾病的要求提出一個項目 怎麼來發現新藥 發現哪樣的新藥來進行研究 那麼大家在一起討論 討論以後設計出具體的藥物是什麼 那麼具體藥物以後再進行合成 再把它做出來 然後進行一些評價 當然這裏面有很多的相關的工作要去做 經過評價以後 那麼我們要經過體外的評價 還有在動物體內進行評價 這個評價包括它有效性 包括它的安全性 評價以後 然後我們來進行了 放大的生產製備 然後呢 把這些資料總結和整理在一起 申報的國家進行了新藥的臨牀研究 那麼也就是說 由於人體的研究 人體研究裏面一分爲一期臨牀研究 二期臨牀研究和三期臨牀研究 主要呢 是保證它的安全性 有效性 等等等等 那麼等三期臨牀研究結束以後 整理材料 這時候向國家申報 申報以後呢 根據它的情況 那麼國家如果批准了 那麼這個新藥就正式的上市 那麼這個流程 不管是哪一個國家 都是按照這樣一個流程來進行的 那麼只是呢 在這個裏面花的時間 跟不同的藥物 有不同的時間 花的長和短 那麼從這樣一個過程來講 我們可以看到 首先第一個 它是在新藥研究和開發的過程中間 它涉及到了很多的學科 很多的科學家 甚至呢還有 這個耗費了比較長的時間 還有呢耗費了很多的經費 所以呢 這樣一個研究工作 是一個呢 我們把它講是一個系統的工程 它是一個非常嚴格複雜 而且是有序的這樣的一個過程 在新藥的研究過程中間 需要用藥學的知識 來評價藥物有沒有效 效果好不好 這些呢 進行了一個評價 還有呢 要與已知的藥物來相比 它的優越性在什麼地方 所以我們不斷地發現新藥 去不斷地科學 已有藥物的一些缺點 能夠得到高效的低作用 或者低副作用的 這個更好的藥物呢 去上市 這是新藥的研究量 一個根本的目的 那麼新藥有這樣一個任務 那麼我們看看 新藥的來源是哪些 哪些地方可以發現新藥 首先呢 對已知化後進行機構修飾 那麼這個已知化後呢 它要有一定的互信 那麼它儘管是有一定的互信了 然而它的成藥性 可能不一定很好 也許它的副作用 可能不一定很小 那麼怎麼去 在研究的過程中間 去提高它的有效性 而改變它的一些副作用 去降低它的一個副反應 那麼這就是要進行 對已知的化後進行機構修飾 那麼這個已知化後 我們通常也把它稱爲先導化後 第二種呢 就是合成新型機構的藥物 這個呢就從頭 根據這個藥物的所作用的把標 根據這個藥物治療 所需要的一個把點 來重新進行設計 設計成一些新的化後 第三個呢 就是從天然物質中間 天然藥物裏面我們提取 和得到一些新機構類型的化後 那麼在這個機構上進行了研究 第四個呢 應用生物技術和基因重組的辦法 來製作一些生物藥物 這就是藥物的一個主要的來源 當然還有其他的來源 我們只是講 新藥主要的來源有這些 從藥物發展的情況來講 它經過了這樣幾個過程 首先第一個過程 就是大家最早的時候 對自然界 應用自然界的像一些植物 草 衣 樹根等等 像我們國家 古時候 祖先利用一些草藥 利用一些植物的草 金花 谷來治病 這就是一些叫草藥 中藥的一些發展由來 那麼到了十九世紀 隨着化學學後的發展 人們就想搞清楚 這些治病的中藥 植物藥也好 中藥也好 裏面到底是什麼成分 大家就開始了 進行天然產物的提取 那麼後來到了化學 進一步的發展以後 大家能夠有目的地 合成一起化合 那麼就到了 這個合成藥物發展的時期 那麼到了二十世紀的中葉 那麼這時候有一個 化學的快速發展以後 有藥物的快速的發展時期 到了二十世紀的後期 那麼大家開始進行了 藥物的實際的研究 那麼進了二十世紀 由於人們對基因組 對疾病的發病的瞭解 越來越多 那麼進入了一個 更新的時期 我們來看一看 在天然藥物時期 人類最早使用的藥物 爲天然藥物 主要是天然植物的草 一根莖皮等等 這個是從植物來講 那麼也有動物 動物像動物的甲殼 臟器和一些蜂蜜物 像麝香 它就是動物的蜂蜜物 像臟器 還有甲殼的用藥 就是有很多 這是在天然藥物的時期 那麼在天然藥物時期 它的特點是什麼呢 就是在這個段時間 到十九世紀這段時間 因爲化學的發展 人們就從天然藥物裏面來 提取大量的有效成分 這些有效成分 主要是一些生物鹼 還有一些貼類等等 那麼開始的時候 就是在提取 提取以後 到底是什麼樣的結構 開始還不知道 僅僅是把它提取出來 隨着化學手段的發展以後 人們開始瞭解 想提取的東西是什麼 那麼在1870年的時候 從剁蘑菇裏面 提取的一種生物鹼 叫剁芹鹼 那麼是第一個 被確定結構的化合物 那麼後來在1803年的時候 法國藥劑師德羅森 提取得到拉可丁 1805年德國藥學家 提取得到馬非 然後以及後面得到的 馬籤子鹼 班木碧鹼 胡椒鹼 咖啡因 以及從金吉拉樹皮裏面 得到的奎琳 這些都是從治療疾病的 這種藥物 或者是這種浸皮等等 裏面得到的這些化合物的物質 來用於成爲 比人們認識的 作爲藥物使用 那麼我們來看一看 馬非 馬非的發現 是在很早之前 在公元前200年的時候 古希臘人就開始用 銀鬚的漿質來治療疾病 實際上馬非是一種 開花的植物 以後它長出一個球形的果實 這個果實在沒有成熟的時候 用刀把它劃開 劃開以後 它就分泌出一種白色的漿質 這個漿質把它收集起來以後 我們把它稱爲銀鬚 就得到銀鬚鹼 銀鬚鹼拿到以後 早年就是用於治病 到了1805年的時候 從這個裏面 分泌得到的 這個漿果裏面得到的東西 首先 提取分泌得到的 純的馬非 因爲當時的化學手段 比較簡單 對馬非 你看這是 馬非的一個化學機構 它有五個環組組成 所以這個機構比較複雜 那麼這個機構複雜 在提取得到馬非以後 並沒有把這個機構 給確定出來 一直到1925年 才確定了它的化學機構 大家可以看看 從提取得到純的馬非 到確定它的機構 花了一百二十年 那麼這是化學發展 才使得對這個化學機構 有所認識 到1952年 全合成成功了 1968年的時候 才真正地確定了 它機構 有手心分子的機構構型 那麼這是 馬非這樣一個研究的情況 到了19世紀中期 19世紀中期 這時候化學工藝已經發展了 爲人們提供了 更多的化學原料和化學物質 這些化學原料和化學物質 有的就直接地 用來進行藥理活性的研究 和用於臨牀 例如像乙醚和氯仿 那麼乙醚和氯仿 由於它有比較強的親子性 所以當時就直接用中了麻醉藥 要全身麻醉藥 但是後來還是發現 氯仿是有毒性的 乙醚相對來說容易控制 用的時間相對來說比較長了一點 那麼後面像水喉羅泉等等 都用於鎮定催眠藥 那麼這些的使用 用化學物質的使用 爲藥物的發現 爲創新藥物 提供了一個很好的例子 那麼現在製藥工業 有兩個重要的源頭 一個就是默克公司 默克公司是在 1968年建立的一個小藥店 1840年開始生產了藥品 還有一個就是貝爾公司 這兩個公司都是德國的一些 以化學爲主的公司 因爲這些化學爲主的公司 它通過對化學物質的支配 用於臨牀 那麼這裏面 在這段時間 有一個很重要的藥物 就是阿斯佩林 阿斯佩林實際上是最早的時候 是德國科學家 從楊樹的樹皮裏面 提出了一種水楊醇的肝 那麼水楊醇肝 它在體內就發現 它會被帶線 帶下來成水楊醇 然後水楊醇又被帶線 變成水楊酸 那麼但是水楊酸 這個化合物 人們後來發現 它有很好的解熱 鎮痛和抗炎殺菌作用 但是水楊酸 化學的刺激很強 酸性很強 不能自己用於治療 所以1897年的時候 北爾的科學家 就赫夫曼 首次喝成得到一鹹水楊酸 這個一鹹水楊酸 就解決了水楊酸的 部分化學刺激問題 它的刺激性要比水楊酸要低 所以成爲第一個 喪失水楊酸的內塑 所以叫阿斯佩林 實際上就是一鹹水楊酸 成爲第一個喪失 用於解熱鎮痛 那麼1915年的時候 這個阿斯佩林 成爲了非處方藥 那麼這麼多年來 阿斯佩林一直在臨牀使用 已經有100多年 但是近來又發現 它有很好的作用 那麼1971年 發現了阿斯佩林 它的作用機制是什麼 它一支前列腺素的後塵 那麼對它的 解熱鎮痛的一個劑理 得到了產明 所以獲得了 1982年的諾貝爾生理和醫學獎 那麼現在發現 它對心血管 有一定的保護作用 現在推薦了一片的阿斯佩林 可以預防減少心臟病發生的風險 那麼除了阿斯佩林以外 在這個時期 還有一個重要藥物 就是黃胺 因爲在1932年的時候 德國科學家 杜馬克 在研究的過程中間 就發現一系列的 藕丹類化合物 能夠抑制了細菌的生長 因爲在這個時期 人們對細菌的生長 沒有更好的手段來抑制它 那麼一旦人感染了細菌以後 這個細菌 它會很快地擴散以後 在封閉多數 這個多數到了血液裏面 它就會生成了敗血症 那麼敗血症是沒有辦法治療的 那麼就只有死亡 那麼德國科學家杜馬克 發現了這樣一個 藕丹的染料以後 他就是不巧 他的女兒正好 也發現了感染的疾病 而且用其他辦法 沒有辦法治療 也轉化爲敗血症了 這時候他果斷地 用這個藕丹研染料 在他女兒身上 進行一個試驗和治療 那麼奇蹟般地 給他的女兒的病治好了 那麼後來就發現 這個藕丹的染料 就是叫白囊多氣 就是這樣一個結構的化合物 那麼它這個化合物 後來發現 這個化合物本身 沒有抑菌作用 那麼這個化合物 只有在體內 敗血以後 生成了對胺基本黃腺胺 這樣一個化合物 纔有抑菌作用 所以這樣一個過程 認識到它在體內 敗血症對胺基本黃腺胺以後 快速地發展了 這一類的抗菌藥物 就是稱爲黃胺類的抗菌藥物 所以杜馬克 也因爲黃胺的發現 獲得了1939年的 諾貝爾的生理和醫學獎 另外還有一個重要的發現 就是從細菌類 分泌在代謝產物裏面 發現的藥物 這個就是在 1920年左右的時候 這個科學家傅萊敏 做細菌實驗的時候 就發現 在表面比一些雜菌 但是他觀察得比較仔細 在雜菌污染的過程中間 有一部分是青黴菌 這部分青黴菌的周圍 沒有任何細菌的生長 當時他已經幾乎是 絕望地要把這個表面菌 這個培養菌 要把它扔掉 但是當他發現了 這一個青黴菌周圍 沒有細菌增長的時候 他就非常地很好奇地 就把這些地方 給它拿出來進行重新培養 果然發現這一類的青黴菌 能夠抑制細菌的生長 那麼實際上 到底是什麼原因 後來就發現 這種青黴菌會分泌一些物質 這些物質就是我們現在的青黴素 這些青黴素 叫Penicillin的這些化合物 能夠抑制細菌的生長 那麼達到了殺菌的目的 那麼到1932年的時候 這個青黴素正式用於臨牀 那麼青黴素在這個基礎上 由於青黴素不能耐酸 不能耐青黴酶 還有抗菌服比較窄 大家在青黴素的基礎上 進行機構的修飾 得到了耐酸類半合成青黴素 耐青黴素酶類半合成青黴素 和廣土的青黴素 那麼這個發現 不僅僅發現了 Beta-Lucian的青黴素 更重要的在這基礎上 發現了一批半合成的青黴素的藥物 同時也發現了 其他的Beta-Lucian 像投保菌素 單款的Beta-Lucian抗生素 等等等等 更重要的是 讓人們認識到了 從細菌的代謝中產物中間 可以發生一些代謝的化合 這一化合對細菌反過來 特別是對病害菌 有病細菌 能夠產生一種很好的抑制作用 使人們認識到 去尋找這種叫 Antibiotic的化合物質 這一點Antibiotic 我們稱爲抗生素的代言的物質 所以促進了和揭開了 人們對抗生素的藥物的研究 那麼這個是 人們隨着化學的研究 在新藥的研究發現中間的 幾個重要的例子 那麼隨着化學學科和醫學學科的發展 到了二十世紀的中葉 三十年代以後 這時候化學的發展 生物學的發展 醫學的發展 人們這時候逐漸地認識到 從化學物質裏面 自己合成化學物質 以及從一些 有作用的化學物質 有目的地來合成醫化 或者來研究藥物 是很重要的 所以在這個快速發展時期 隨着天然藥物和合成藥物數量的增加 對藥物機構 人們已經開始在考慮 這些化學藥物分子中間 哪些集團是必要的 這些集團 有這樣的集團的化學物質 是不是能夠產生同樣的結果 所以在這個節目裏面提出了 什麼是藥效團 提出了藥效團的概念 提出了它的追蹤機制的概念 提出了受體的概念 以及提出了 機構和呼吸之間關係的概念 人們開始去思考和探討這些問題 那麼這樣來講 就使得藥物的研究 由原來的比較盲目的 逐漸地向比較合理的 有比較一定的紀理的基礎上進行了轉移 同時也去尋找 具有同樣化學結構特徵的化合物 是不是有共同的藥效 來開發共同的藥效的物質 所以我們把它稱爲一個 藥物快速發展的一個時期 那麼隨着藥物發展快速的時期的到來 那麼這時候 由於研究的不夠嚴謹和嚴密 也出現了一些大的問題 其中在藥學史上 六十年來有一個大的悲劇 叫反應亭的悲劇 反應亭是什麼一個概念呢 實際上反應亭最早的是一個正經的催眠藥 這個正經催眠藥 它是用在什麼呢 就是當婦女懷孕了以後 她早期有一個妊娠反應 這個妊娠反應 因爲她耳突 以及生理上的一些不適的特徵 那麼這樣一個特徵 在生理上的不適因素存在以後 那麼就需要用藥物來進行一個調劑 所以國外製藥公司就研究出這樣一個 正經催眠藥 叫Sanitomide 那麼這樣一個正經催眠藥 婦女用了以後 它就會能夠使她正經 能夠使她安定下來 會減少妊娠內負反應 但是在六十年代的時候發現 特別是在德國一部分地區 就發現了婦女生產出很多畸形的嬰兒 這些畸形的嬰兒 最有一個特徵是短胳膊短腿 當時把這些小孩兒童 這些畸形兒稱爲海豹兒 後來在進行大量的流行病區調研的時候就發現 生產這些畸形兒的婦女 在懷孕的過程中間 都擁有了這樣一個反應亭的藥物 那麼由此 在進行進一步的研究就發現 這樣一個反應亭的藥物 可以引起了窒息的作用 那麼這樣一來 給人類歷史上帶來一些很慘痛的一個教訓 這就是嚴重的反應亭的藥物事件 那麼這樣一個反應亭的藥物事件 給人們敲響了一個什麼警鐘 那麼對於藥物來講 不僅僅是有效 安全更是第一位的 所以一個藥物好壞 我們對它的評價的標準 安全是第一位的 有效是第二位的 所以安全有效 這是根本的關鍵 那麼後來現在發現 這一類花朵 因爲它是一支P10的早期發育 所以用在一起 將免疫條件血管生成 抗癌等等 會有一些很好的作用 那麼美國FDA已經批准 在用這些疾病的治療上面 可能會發生一個很好的作用 那麼 由於反應亭內事件出現 那麼對藥物的研究 尤其對藥物的評價 提出了很高的要求 那麼對評價提出了很高的要求 這時候就不能 什麼藥物不經過一個研究 就直接上臨牀 而這些評價的費用 一直都是很高的 所以人們這時候提出來了 藥物的研究 不能再像以前那樣 盲目地 沒有持續地進行 它必須要進入一種設計的階段 要進行了 藥物的設計 有目的地 來研究藥物 所以進入了 藥物分子的設計時期 那麼設計時期 最早的是提出了 定量構效關係 就是在大量的數據 對某一類藥物的化學結構 和生物數據 進行一個 尋找它內在的聯繫的基礎上 得到一些定量的數據關係 然後得到這樣一個 定量的關係以後 數據關係以後 用於來指導藥物的設計 以及來指導藥物的研究 那麼後來 隨着八十年代 九十年代以後 電子計算機的溫室 以及電子計算機 用於藥物研究的領域 那麼這時候 人們開始了 計算機輔助的藥物設計 所以藥物設計的研究 進入了一種分支水平 赫裏藥物設計的思想 已經開始 逐漸地取得了成功 那麼使得藥物的研究 進入了一個新的階段 那麼我們來看看 有幾個赫裏藥物設計的例子 這個例子 就是抗配氧藥物的研究發現 在六十年代的時候 大家發現 主丸注射到狗身上的時候 可以引起狗的胃酸分泌增加 那大家都知道 主丸在二十世紀的 二十年代和三十年代 就發現了主丸 它是可以引起過敏反應 那麼而且是 也發現了一些抗過敏的藥物 那麼但是呢 它引起胃酸分泌 用抗過敏藥物 是沒辦法給它阻斷的 那麼說明 這個主丸 在抵制胃酸分泌的過程中間 它所作用的靶點 和產生過敏的靶點 不是同一個靶點 那麼這樣一來呢 人們就逐漸地認識到 這樣一個過程 能不能成爲 抗潰氧藥治療的一個靶點 所以在這個基礎上 對主丸進行了 這個肌康劑進行研究 主丸受體 主丸類肌康劑進行研究 然後呢 就發現了 這樣一個藥物 叫西米提丁 那麼西米提丁的發現 成爲了第一個 以HF受體 作爲肌康的 這個抗潰氧藥 那麼掀起了 對奇經類異類的藥物的研究 所以他們研究的 這個三位專業科學家 獲得了1988年的 生理學會諾貝爾獎 諾貝爾獎的 這個評審委員會 對三位科學家的評價是 那麼這個三位科學家呢 是在對 生化反應和生理過程內 深刻的理解的基礎上 進行了這樣一個藥物的設計 是一種合理的藥物設計 所以揭開了 合理藥物設計的 一個心理篇章 這是一個胃酸的封閉過程 由於西米提丁這類藥物 是作用在主丸受體上面 阻斷了主丸和HF受體 主丸和HF受體的 這個結合 導致了就是 減少了胃酸的封閉 但是呢 這個過程 被阻斷以後呢 其他過程 仍然會引起一個 帶場性的胃酸封閉增加 那麼科學家 這時候又認識到 實際上在胃壁細胞上 有一個酶 這個酶呢 就像一個泵一樣的 把細胞壁裏面 產生的氫質子 源源不斷地 泵到胃裏面去 產生了胃酸 那麼這個過程呢 受到多種方法的調節 那麼更好的辦法呢 就是說 如果能夠阻止 這樣一個泵的這個作用 那麼它的這個 胃酸的封閉呢 就會減少 那麼基於這個原理 人們呢針對這樣一個泵 這個泵呢 又稱爲氫甲ATP酶 針對這個氫甲ATP酶 實際呢 因爲呢 叫奧米納豬的藥 奧米納豬是第一個 以這個質子 這個泵爲基礎的 所以呢 我們把它稱爲 質子泵內一致劑 這個質子泵內一致劑 比HR受體肌康劑 進行一致 胃酸的作用呢 更好 效果呢 更顯著 所以呢 這個康配氧藥 由主胺 主胺內受體肌康劑 西米提丁 到質子泵內一致劑 這樣一個過程 是對胃酸內 分泌 這樣一個過程 以及生物化學反應 的理解基礎上 提出的一個新的 藥物發現的思路 所以呢 這是一個典型的 這個赫里斯基的 一個呢 思路 那麼 在這個過程中間 還有 就是抗高血壓藥物 在人們的研究過程中間 就發現一些這個 巴西的這個多舌 的多葉裏面 有一些多胎 或者 它對血壓呢 有很好的降血壓作用 這些多胎 降血壓作用 到底是怎麼來進行的 那麼後來呢 哈利高德布蘭特的 這個科學家 就發現了 在體內條件 高血壓產生 有一個 生素 血管緊張素 這個全固同系統 這個什麼系統呢 當人們受到 外界刺激的時候 這時候實際上 生素 它會 這個 生長的會 分泌一些物質 叫生素 生素呢 在經過水解以後呢 變成血管緊張素一 現在血管緊張素一呢 在血管緊張素沒的轉化下 會生成血管緊張素二 這個血管緊張素二呢 它的作用可大了 一方面 它可以去 強力地呢 收縮血管 另一方面呢 它會呢 引起了 納水 塗流 使得全固同增加 引起 納水塗流 那麼發現了 這一類 多胎的 降血壓的原因 實際上是干擾了 這樣一個生素 血管緊張素的 系統 來產生作用的 那麼後來 根據這樣一個原理 根據生素 血管緊張素 在高血壓 發病過程中間 所產生的作用 來進行了研究 得到了 一個 小的分子 這就是呢 卡託弗利 是一支呢 血管緊張素 轉化爲 使得血管緊張素一 不能轉化爲血管緊張素二 那麼 血管緊張素二 生不成 生成不了 所以呢 它對血管的收縮 以及對 這個 納水塗流 減少 那麼這樣呢 就是 高血壓 能夠得到呢 根本的 那個很好的呢 治療 大家都知道 前幾年 我們國家的 圖悠悠 獲得了 美國的 納斯克獎 那麼圖悠悠獲得 納斯克獎呢 就是源於 氫耗的發現 那麼 這個氫耗的發現呢 是在 上個世紀 七十年 那麼 由於呢 種種原因 那麼 爲了治療 立即的擴散 這個我們國家 動用了全國的力量 來進行呢 抗力藥的研究 其中 在 七十年來 上個世紀 七十年來 正好是大家對 中藥 中草藥 比較感興趣的時候 所以呢 大家就去翻 祖宗的古蹟 從祖宗的古蹟裏面 就發現 就得到了 這樣的信息 氫耗 也成爲了 和黃花耗 都一樣 它都可以呢 用於呢 這個 立即的治療 《走鶴碑記方》裏面 這樣描述 氫耗一物 以水而勝其滋 角取之 靜復之 這樣一個藥物呢 它可以用於呢 立即的治療 但是當時 在研究的過程中 雖然人們認識了 這個問題 在研究的過程中間 採取了一些 現代的辦法 迴流 提取 但是呢 這樣一個迴流 提取以後 得到的花和 得到的物質 沒有作用 沒有作用呢 經過了很長一段時間 經過反反覆覆的研究 仍然沒有作用 那麼怎麼辦 回過頭來再去看 是不是我們搞錯了 這個是怎麼寫的 大家再去回過 看這個古籍的時候 再從古籍裏面 進行研究的時候 這一句話實際上 是一個很好的提示 大家然而去 對這句話進行理解以後 才認識到 爲什麼沒有成功 大家看一看 這句話怎麼講呢 清炕 一窩 等於是一把清炕 那麼這是一個仙草 一把清炕 以水兩生之滋 就是用水來泡的 泡完以後 攪取漬 把漬攪出來 然後來複 大家可以看到 在整個這個過程裏面 全是一個冷處理的過程 清炕是仙清炕 水浸 也就是用冷水浸的內容 然後攪取漬 也沒有加熱 然後把清炕草去掉 把漬留下來 就這樣復就行了 所以這樣一個過程 是一個冷處理過程 再回過來 大家去反思 爲什麼沒有成功 因爲所有的研究 都是用了熱提取 用以純 加熱迴流的辦法 因爲這是一個通用的 從天然產物裏面 提取有效匯用成分的 一個通用辦法 所以用了一個通用辦法 來研究一個特殊的藥物 最後它沒有成功 所以後來在進行 進一步研究的時候 吸取了這樣一個教訓 吸取了這樣一個 前人的經驗 把清炕用飲料來進行浸泡 用冷水 或者是用容易揮發的溶劑 來進行浸泡 浸泡以後 在低溫的情況下 把溶劑抽乾 抽乾以後 得到了化合物質 再去進行研究的時候 就發現 它對熱氣有很好的治療作用 那麼這就是後來 定出了它的化學機構 是這樣一個化學機構 那麼當時 去確定這個化學機構 幾乎是動用了 我們國家所有的化學力量 因爲在20世紀 60年代和70年代 當時的手段 也不是很先進 不像現在 我們可以用高分辨的詞詞 可以用X光的銀色基金 單晶 因爲當時的手段比較低 所以在研究的過程中間 去確定 當時就是定完機構以後 這兩個氧 不知道怎麼確定 我們國家的老科學家 梁小天院士 就提出來 這兩個氧 可能是一個過氧橋的幾十年紀 那麼受到這個啓發以後 那麼科學家回去 進行實驗的時候就發現 它這個化合具有氧化性 因爲過氧橋可以被還原的 得到了這樣一個信息以後 就確定了這樣一個化合 得到一個很好的治療 劣跡的藥物 但是大家還不滿足 因爲這個氫化素 還有一些多副作用 雖然對劣跡有很好的作用 但是還有一定的多副作用 所以大家在這個基礎上 想進行進一步的研究 那麼有人就是用各種還原劑 進行還原 因爲它在這裏面有一個過氧鍵 有一個紙機 所以用氫巴碳進行催化的時候 就把過氧鍵變成一個氧泥了 那麼這樣一來 它沒有恢復 在用鵬氫化鈉進行還原的時候 就把這個紙機變成了一個索權劑 但是它的活性仍然保留 那麼在這個基礎上 人們進行了研究 對這個槍機進行了甲基化 乙基化 以及用這個琥珀酸形成了氮子 那麼這樣一個甲基化和乙基化的化合 現在都已經上市 一個叫耗甲酶 一個叫耗乙酶 都是很好的抗劣跡的藥物 那麼由於這個物質 氫化素這個物質本身脂溶性很強 那麼用這個琥珀酸 琥珀酸是一個釘二酸 跟它形成氮子以後 留下來的一個碩酸 這個碩酸可以和鹼形成了鹽 這樣來講 可以增加它的水溶性 中國的科學家 從氫化素的發現 到氫化素的衍生物 發現了一批創新藥物 這是我們國家自己發現的 創新藥物的一個典型的例子 我們這一期課就講到這裏 大家休息一下